丹参有效成分及其制剂抗抑郁药理作用研究进展

抑郁症是一种常见的精神情感障碍疾病，主要表现为情绪低落、思维迟钝、自主活动减少，严重者可能会出现自残甚至自杀行为[1]。根据世界卫生组织统计，全世界有超过4亿人患有抑郁症，发病率呈逐年上升趋势且年轻化[2]。另外，预计到2030年，抑郁症可能成为全球疾病负担的首要原因[3]。临床上常用的抗抑郁化学药物主要是5-羟色胺再摄取抑制剂，代表药物有氟西汀、舍曲林、帕罗西汀，疗效确切，但存在靶点单一、不良反应大、服药周期长、患者依从性差等缺点[4]。中医药具有多靶点、多层次、多途径等特点，且不良反应小，在改善抑郁症患者症状、降低复发率等方面具有独到的优势。

丹参为唇形科鼠尾草属植物丹参Salvia miltiorrhiza Bunge的干燥根和根茎，具有活血祛瘀、养血安神、清心除烦的功效[5]，为我国治疗心脑血管疾病的传统中药材之一[6]。血瘀是抑郁症的重要病机，丹参因其具有活血养血、祛瘀止痛的功效，被广泛应用于包括抑郁症在内的各种瘀血病症。此外，还能有效地缓解郁病郁结、长期化火，从而达到改善抑郁症状的效果[7]。本文将系统综述国内外近年来关于丹参有效成分及其制剂抗抑郁的药理作用研究进展，以期为丹参在抗抑郁方向的新药开发及临床应用提供依据。

1 丹参有效成分抗抑郁作用

丹参含有多种活性成分，主要包括以酚酸类为代表的水溶性成分和以丹参酮类为代表的脂溶性成分两大类[8]。水溶性成分主要有丹酚酸B（SalB）、咖啡酸（CA）、迷迭香酸（RA）、丹参素钠，脂溶性成分主要有丹参酮、丹参酮ⅡA、隐丹参酮等，这些成分均具有抗抑郁作用。

1.1 水溶性成分

SalB、CA、RA、丹参素钠主要是通过减少氧化应激和炎症反应损伤达到改善抑郁样行为的作用。SalB可以抑制海马和皮层中小胶质细胞相关的细胞凋亡；CA能抑制花生四烯酸-环氧化酶-2/花生四烯酸5-脂氧酶（AA-COX-2/AA5-LO）通路活性，调节单胺类神经递质系统；RA可以激活蛋白激酶B/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（Akt/mTOR）信号通路，调控神经元细胞的修复，促进神经营养因子的释放；丹参素钠能保护神经细胞，抑制神经元激活，从而表现出较好的抗抑郁活性。

1.1.1 SalB Feng等[9]将35只C57BL/6J小鼠分为对照组、不同剂量SalB组（5、10、20 mg·kg−1）、丙咪嗪组（20 mg·kg−1），各组分别在行为测试前0.5、1.0、24.0 h连续3次iv给予相应药物，对照组给予等体积0.9%氯化钠注射液。通过强迫游泳实验、悬尾实验和自主活动实验3个行为学测试共同评价SalB在急性动物模型的抗抑郁作用。结果显示，各剂量SalB在强迫游泳和悬尾测试中可以显著缩短小鼠不动持续时间（P＜0.05），与丙咪嗪不同的是，SalB不会影响小鼠的自主活动能力，排除了假阳性的可能。表明SalB具有抗抑郁作用，而且不会产生镇静效应的不良反应。

丰毅[10]采用慢性温和应激（CMS）建立抑郁模型，将168只C57BL/6J小鼠随机分为对照组、模型组、SalB组和丙咪嗪组。除对照组外，其余组别依照CMS实验设计持续应激3周后，分别iv给予0.9%氯化钠注射液、20 mg·kg−1 SalB、20 mg·kg−1丙咪嗪，持续3周，给药同时CMS继续进行。结果表明，通过慢性给药，SalB能够逆转小鼠抑郁样症状（小鼠体质量增长缓慢、糖水偏好指数降低、强迫游泳和悬尾实验中静止时间延长、自主活动性下降）。SalB组血浆皮质酮（CORT）水平及促炎因子白细胞介素-1β（IL-1β）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）表达降低，表明SalB可以通过抗炎作用改善抑郁症状。Zhang等[11]在此基础上深入研究，SalB不仅可以降低促炎因子IL-1β、TNF-α的表达，而且增加海马和皮层中IL-10和转化生长因子-β（TGF-β）抗炎因子的表达，显著降低了由CMS导致的海马体和皮层细胞凋亡和小胶质细胞活化情况，表明SalB有较强的抗抑郁活性，其作用机制与抑制海马和皮层中小胶质细胞相关的细胞凋亡有关。

1.1.2 CA 马庆阳等[12]应用慢性不可预见性温和刺激（CUMS）建立抑郁大鼠模型，72只雄性SD大鼠分为对照组、模型组、舍曲林组（5 mg·kg−1）和CA组（10、30、50 mg·kg−1），建模21 d后，按照分组连续21 d ig给予相应药物，进行行为学实验，并检测超氧化物歧化酶（SOD）活性、丙二醛（MDA）、IL-6、IL-1β、TNF-α含量变化及脑源性神经营养因子（BDNF）、突触体素（SYP）、突触后致密蛋白-95（PSD-95）和5-羟色胺1A受体（5-HT1A）表达情况。结果显示，行为学实验中，与模型组相比，CA各剂量组能显著缩短旷场停留时间和强迫游泳静止不动时间（P＜0.01），并且缩短开放臂停留时间占比，增加闭合臂停留时间占比（P＜0.01）。不同剂量的CA可以显著增加海马中SOD活性及BDNF、SYP、PSD-95和5-HT1A表达（P＜0.01）；显著降低MDA、IL-1β、IL-6和TNF-α含量（P＜0.01）。进一步表明CA是通过阻断5-脂氧酶（5-LO）通路，减轻氧化应激和炎症反应损伤，从而改善大鼠抑郁样行为。

罗映等[13]选取10只雄性SD大鼠作为对照组，CUMS 48 d后筛选成功造模的大鼠40只，随机分为模型组、美洛昔康（1 mg·kg−1）组、CA（10 mg·kg−1）组、联合组（美洛昔康1 mg·kg−1＋咖啡酸10 mg·kg−1），各组ig给药21 d。通过旷场实验、强迫游泳、糖水消耗实验、Morris水迷宫、穿梭箱和跳台实验等行为学实验评估大鼠抑郁状态，检测大鼠海马组织IL-6、TNF-α、MDA、白三烯B4（LTB4）、前列腺素E2（PGE2）含量、SOD活性及SYP、PSD-95、5-HT1A、BDNF、COX-2和5-LO蛋白表达情况。结果显示，与模型组相比，CA组能增加水平和垂直运动得分、糖水消耗量、下台潜伏期及穿越平台次数，减少游泳静止不动时间、寻台潜伏期及错误次数（P＜0.01）。CA组SOD活性增加，MDA、IL-6、TNF-α、LTB4、PGE2含量减少，SYP、PSD-95、5-HT1A和BDNF表达增加，COX-2和5-LO表达降低（P＜0.05）。表明CA改善抑郁大鼠学习障碍是通过抑制AA-COX-2/AA5-LO通路活性，调节单胺神经递质系统功能，增加神经元可塑性实现的。

1.1.3 RA 晋翔等[14-16]通过慢性不可预见刺激（CUS）建立抑郁大鼠模型，通过强迫游泳、旷场实验、水迷宫实验等行为学实验考察RA治疗对大鼠抑郁样行为的影响，并分析其对海马区细胞外信号调节激酶（ERK）信号传递、BDNF、胶质源性神经营养因子（GDNF）水平的潜在作用。此外，还通过离体实验，进一步探讨了RA对海马星形胶质细胞活力、增殖的作用以及对其ERK1/2磷酸化水平和BDNF、GDNF表达的影响。研究结果显示10 mg·kg−1 RA治疗显著改善了大鼠的抑郁症状（P＜0.05），上调p-ERK1/2及BDNF、GDNF表达。体外实验中，给予1、5、10、20、40 μg·mL−1 RA作用48 h星形胶质细胞活力和增殖水平并没有受到显著影响，而作用72 h则会对其产生促进作用。不同剂量RA作用48 h对p-ERK1/2及BDNF表达存在显著差异，作用72 h对GDNF具有促进作用（P＜0.05）。进一步说明RA可能是通过上调抑郁大鼠海马星形胶质细胞的ERK1/2磷酸化，促进神经营养因子释放，从而发挥抗抑郁作用。

曹晓品等[17]通过CUMS联合孤养法构建大鼠抑郁模型成功后，给药组ip RA（5、10 mg·kg−1）28 d，结果观察到不同剂量RA给药组大鼠行为学指标均得到显著改善。大鼠海马神经生长因子（NGF）、神经元特异性烯醇化酶（NSE）mRNA表达显著增强（P＜0.01），阳性表达量显著升高（P＜0.05）。NSE在5-BrdU阳性细胞中的表达比例增加。在建立的CORT诱导原代海马神经元细胞损伤模型的实验研究中，发现给药RA（5、10 μmol·L−1）明显提高受损神经元细胞存活率，磷酸化蛋白-Akt（p-Akt）及磷酸化蛋白-mTOR（p-mTOR）的表达显著增加（P＜0.05）。实验表明RA可通过激活Akt/mTOR信号通路，调控神经元细胞的修复，从而发挥抗抑郁效应。

赖根祥等[18]采用孤养结合CUMS法复制抑郁症大鼠模型，随机分为对照组、CUMS组、CUMS＋RA（10 mg·kg−1）组和CUMS＋RA（10 mg·kg−1）＋Nrf2抑制剂（Nrf2-IN-1，1 mg·kg−1）组，于造模3周后连续给药3周。行为学实验结果显示，与CUMS组相比，RA治疗可以明显缩短强迫游泳和悬尾静止时间，上调糖水偏爱指数（P＜0.05）。RA治疗能降低活性氧（ROS）、IL-6、IL-1β、TNF-α、和MDA水平（P＜0.05）；增强SOD活性；上调Nrf2/HO-1信号通路血红素加氧酶-1（HO-1）、NAD(P)H醌脱氢酶1（NQO1）、BDNF和核/质核呼吸因子2（Nrf2）蛋白表达（P＜0.05）。进一步表明，RA可通过活化Nrf2/HO-1通路，减轻海马组织氧化应激和炎症损伤，减少CUMS所致大鼠抑郁样行为。

Kondo等[19]以安非他酮作为阳性对照，探讨RA对悬尾诱导小鼠抑郁模型作用的分子机制。实验结果显示，给药RA（5、10 mg·kg−1）7 d能显著减少小鼠悬尾的静止时间，从而证明其具有抗抑郁样作用。RA组伴随着丝裂原活化蛋白激酶磷酸酶-1（Mkp-1）的下调，边缘系统中BDNF、酪氨酸羟化酶（Th）和丙酮酸羧化酶（Pc）的上调达到对照组水平，RA显著降低小鼠血清CORT水平，增加大脑边缘系统多巴胺（DA）水平。证明了RA通过下调Mkp-1、上调BDNF和调节DA和CORT合成而具有抗抑郁活性。

1.1.4 丹参素钠 丹参素是丹参中主要水溶性有效成分，因其在自然界不稳定，故常以钠盐形式存在，即丹参素钠。石翠格等[20]建立大鼠强迫游泳、小鼠强迫游泳、小鼠悬尾实验3种急性抑郁模型，将实验动物随机分为5组，对照组、丹参素钠（12、24、48 mg·kg−1）组和阿米替林（5 mg·kg−1）组，ig给药60 min后，观察动物强迫游泳不动时间和悬尾不动时间。基于3种抑郁模型，与对照组相比，丹参素钠各剂量组均可减少小鼠的强迫游泳时间、悬尾不动时间和大鼠的强迫游泳时间。表明丹参素钠具有明显的抗抑郁作用。建立CORT损伤PC12细胞模型，观察PC12细胞存活率。结果显示与CORT组相比，丹参素钠（1、10、100 mg·L−1）可显著提高PC12细胞的存活率（P＜0.05）。表明丹参素钠可减轻CORT导致的PC12细胞损伤，丹参素钠发挥抗抑郁作用机制可能与其保护神经细胞相关。

为进一步探讨丹参素钠抗抑郁作用机制，王好峰等[21]采用CUS建立大鼠抑郁模型，丹参素钠各给药组（12、24 mg·kg−1）及阿米替林（5 mg·kg−1）组均于应激前1 h给药。结果表明，与CUS模型组相比，丹参素钠各剂量组和阿米替林组水平运动和垂直运动评分及蔗糖偏爱度明显升高（P＜0.05）。丹参素钠高剂量组和阿米替林组海马CA1区原癌基因蛋白（c-fos）表达降低。表明丹参素钠可逆转慢应激引起海马神经元形态结构和数目改变，抑制神经元激活，发挥抗抑郁作用。

1.2 脂溶性成分

丹参酮具有一定抗抑郁作用；丹参酮ⅡA可以通过调节蛋白激酶-cAMP反应元件结合蛋白-脑源性神经营养因子（ERK-CREB-BDNF）、糖原合成酶激酶3β/核因子κB/环磷酸腺苷反应元件结合蛋白（GSK3β/NF-κB/CREB）信号通路改善抑郁症状；隐丹参酮能调节磷脂酰肌醇3激酶-蛋白激酶B（PI3K-Akt）通路、下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴功能和肠道菌群发挥抗抑郁作用。

1.2.1 丹参酮 张忠东等[22]通过iv利血平（2 mg·kg−1）、ip丁苯那嗪（40 mg·kg−1）建立小鼠抑郁模型、iv利血平（2 mg·kg−1）后进行悬尾、强迫游泳实验，建立小鼠获得性绝望模型和ip单胺氧化酶抑制剂（盐酸色胺）建立大鼠惊厥模型，探究丹参酮的抗抑郁作用。结果表明，60、30、20 mg·kg−1丹参酮可以显著减少利血平诱导的抑郁小鼠眼帘下垂、僵住动物数，显著升高小鼠肛温（P＜0.05）；60、30 mg·kg−1丹参酮可显著减少丁苯那嗪诱导的抑郁模型小鼠眼帘下垂、僵住动物数（P＜0.05）；60、30 mg·kg−1丹参酮可显著缩短绝望模型小鼠悬尾不动、游泳不动时间（P＜0.01）；42、21、14 mg·kg−1丹参酮可显著降低惊厥模型大鼠动作平均分，42、21 mg·kg−1丹参酮可显著缩短大鼠拍打动作持续时间（P＜0.05）。由此说明，丹参酮具有一定抗抑郁作用。

1.2.2 丹参酮ⅡA 丹参酮类中丹参酮IIA含量最为丰富，药理活性最为广泛，常被作为丹参质量控制的主要检测指标。路家琦等[23]通过3周的空间行为限制建立ICR小鼠模型及地塞米松诱导建立细胞应激模型，考察丹参酮IIA的抗抑郁作用及机制。结果表明，ip 40 mg·kg−1丹参酮IIA可以显著减少小鼠在悬尾实验和强迫游泳中的不动时间（P＜0.05）。动物水平和细胞水平上，与模型组相比，丹参酮IIA处理后，ERK-CREB-BDNF信号通路相关蛋白p-EPK、p-CREB和BDNF表达明显升高（P＜0.05）。因此认为，丹参酮IIA具有良好的抗抑郁作用，其抗抑郁机制是通过激活ERK-CREB-BDNF信号通路来发挥作用的。

孔俊虹等[24]采用高脂饲料喂养ApoE-/-小鼠，并进行CUMS构建冠心病伴抑郁小鼠模型，将动物随机分为对照组、模型组及丹参酮ⅡA低、高剂量（30、60 mg·kg−1）组。与模型组相比，丹参酮ⅡA低、高剂量组强迫游泳和悬尾不动时间显著减少（P＜0.01），蔗糖偏好率显著增加（P＜0.01）。促炎因子IL-1β、IL-6和TNF-α水平显著降低，抗炎因子IL-10含量显著增加（P＜0.01）。p-GSK3β（Ser9）/GSK3β和p-CREB/CREB的值呈剂量依赖性增加（P＜0.05），p-NF-κB/NF-κB值显著降低（P＜0.01）。因此认为，丹参酮IIA能显著改善ApoE-/-小鼠冠心病伴抑郁症状，其作用机制是通过调节GSK3β/NF-κB/CREB信号通路来实现的。

1.2.3 隐丹参酮 陈明珠等[25]采用小鼠悬尾实验、强迫游泳实验、利血平拮抗实验、5-羟基色氨酸（5-HTP）增强实验，考察隐丹参酮的抗抑郁作用。结果表明，给予10、20、30 mg·kg−1隐丹参酮能够显著缩短悬尾和强迫游泳小鼠的不动时间（P＜0.05）；对抗利血平引起的小鼠眼睑下垂、体温降低及出圈率下降（P＜0.05）；增加5-HTP诱导的小鼠甩头次数（P＜0.05）。进一步表明，隐丹参酮具有抗抑郁样作用。

陈明珠等[26]通过连续21 d注射CORT（20 mg·kg−1）建立抑郁模型，造模期间同时给药。与模型组相比，隐丹参酮各剂量（10、20、40 mg·kg−1）组小鼠体质量增多，中央格停留时间缩短，水平穿越格数、修饰次数显著增多，血清中CORT、促肾上腺皮质激素（ACTH）水平明显降低（P＜0.05）。隐丹参酮中、高剂量组糖水消耗比升高，不动时间、逃避潜伏期缩短，直立次数增多，目标象限停留时间、站台周围活动路程延长，海马和前额叶皮质BDNF含量明显升高（P＜0.05）。由此表明隐丹参酮对CORT所致小鼠抑郁模型具有一定治疗作用，中、高剂量组效果更为显著，其作用机制可能与调节HPA轴功能、改善脑内神经营养因子有关。

陈明珠等[27]采用CUMS联合脂多糖（LPS）建立抑郁模型，探究隐丹参酮对抑郁小鼠氧化应激和炎症反应的影响。将ICR小鼠随机分为对照组、模型组、帕罗西汀组（20 mg·kg−1）及隐丹参酮低、中、高剂量（10、20、40 mg·kg−1）组。连续14 d给予CUMS，期间同时给药，每天1次。末次刺激后，小鼠ip LPS溶液200 μg·kg−1。结果发现，与模型组相比，各治疗组糖水偏好指数显著升高，摄食潜伏期显著缩短，血清MDA、皮质TNF-α含量显著降低（P＜0.05）。隐丹参酮中、高剂量组体质量增量及SOD、过氧化氢酶（CAT）、谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）活性显著升高，不动时间明显缩短，海马IL-6、海马和皮质IL-1β含量显著降低（P＜0.05）。隐丹参酮高剂量组皮质IL-6、海马TNF-α含量明显降低（P＜0.01）。以上说明，隐丹参酮对CUMS联合LPS诱导的抑郁有明显的改善作用，其机制可能与抑制氧化应激与神经炎症反应，减轻神经元损伤有关。

Bian等[28]采用CUMS建立大鼠抑郁模型，进行行为分析（露天实验、高架交叉迷宫实验、糖水偏好实验、强迫游泳实验）和炎症因子评估。在露天实验中，发现不同组大鼠的总运动距离无显著差异，与对照组相比，CUMS显著减少了大鼠进入空旷场地中心区域的停留时间和移动距离（P＜0.01），而用隐丹参酮处理的大鼠停留时间和移动距离显著增加（P＜0.01）。在高架交叉迷宫实验中，与模型组相比，隐丹参酮治疗后，大鼠的手臂张开次数和持续时间增加。2个行为学评估表明隐丹参酮给药可以缓解大鼠CUMS诱导的探索行为减少。在糖水偏好实验和强迫游泳实验中，CUMS模型显著降低了蔗糖偏好指数、增加了游泳不动时间（P＜0.01），而给予20 mg·kg−1隐丹参酮可显著逆转这一趋势（P＜0.05）。表明隐丹参酮给药可以缓解大鼠CUMS诱导的抑郁样行为。此外，与模型组相比，大鼠血清中炎症因子TNF-α、IL-6和IL-1β含量显著降低（P＜0.05），表明隐丹参酮可以缓解大鼠CUMS诱导的炎症反应。通过16S rDNA分析，隐丹参酮给药后，可以减少导致大鼠肠道抑郁的有害细菌。通过转录组学分析和分子对接对隐丹参酮抗抑郁作用的分子机制初步探索表明，隐丹参酮可能通过调节PI3K-Akt通路发挥其作用。以上说明隐丹参酮具有良好的抗抑郁作用，可以通过调节肠道菌群和PI3K-Akt通路来实现。

丹参有效成分抗抑郁作用及机制汇总见表1。

2 丹参类制剂

具有抗抑郁作用的丹参制剂以不同剂型存在，以适应不同患者需求和治疗情况，主要包括注射剂和口服剂。

2.1 注射剂

注射用丹参多酚酸（SAFI）是一种源于传统中药丹参提取物的现代中药粉针注射剂，主要活性成分为丹参多酚酸，其可以通过活血化瘀功效而达到抗抑郁效果。

贾立娜等[29-30]采用CMS建立抑郁大鼠模型，研究SAFI对大鼠抑郁样行为和认知功能的改善作用。将SD大鼠随机分为5组，分别为对照组、模型组、氟西汀组（20 mg·kg−1）、SAFI组（40 mg·kg−1）和联合组（20 mg·kg−1氟西汀＋40 mg·kg−1SAFI）。应激3周后，各组每天分别ip相应药物，同时继续应激，持续3周。结果显示，与模型组相比，SAFI组和联合组大鼠体质量增加值、糖水偏好率、站立次数均值明显升高，静止不动时间减少（P＜0.001）。在Morris水迷宫实验中，前5 d，5组大鼠逃避潜伏期差异有统计学意义（P＜0.01），第6天，模型组穿越平台象限时间短于对照组、SAFI组和联合组（P＜0.001）。表明SAFI能改善大鼠抑郁相关行为和抑郁大鼠认知功能。

赵永娜等[31]采用CUMS建立抑郁模型，将SD大鼠随机分为对照组，模型组，SAFI低、高剂量组（20、40 mg·kg−1），JAK2抑制药组（pacritinib，10 mg·kg−1）。应激处理前30 min，分别ip给予相应药物。与模型组比较，SAFI高剂量组和pacritinib组进食潜伏期和静止不动时间均缩短，蔗糖偏爱度明显升高（P＜0.05）；海马星形胶质细胞标记物胶质纤维酸性蛋白（GFAP）和成纤维细胞生长因子（FGF）表达明显升高，IL-6、IL-1β、TNF-α炎症因子水平显著降低，5-羟色胺（5-HT）、去甲肾上腺素（NE）和DA含量明显升高，p-JAK2/Janus蛋白酪氨酸激酶2（JAK2）和p-STAT3/信号传导和转录激活子3（STAT3）表达显著降低（P＜0.05）。表明SAFI能有效改善大鼠抑郁样行为，可能通过抑制JAK2/STAT3信号通路，减轻神经炎症反应的激活，调节单胺类神经递质水平，改善星形胶质细胞功能途径实现。

于鲁璐等[32]采用CUMS造模，检测抑郁大鼠海马及前额叶皮质细胞因子和糖皮质激素系统的变化，探讨SAFI对抑郁的干预作用及其机制。与模型组相比，给予40 mg·kg−1SAFI后大鼠前额叶皮质IL-1β和TNF-α、海马IFN-γ和TNF-α及前额叶皮质和海马CORT水平明显降低（P＜0.05）；前额叶皮质FK506结合蛋白（Fkbp5） mRNA表达量显著降低（P＜0.01），而海马Fkbp5 mRNA、前额叶皮质和海马FKBP5蛋白、前额叶皮质和海马基因核受体亚家族3C组成员1（Nr3c1）mRNA及糖皮质激素受体（GR）蛋白表达水平的组间差异均无统计学意义（P＞0.05）。表明SAFI可能是通过糖皮质激素及其受体的介导来发挥抗抑郁作用的。

甄凤亚等[33-34]探讨SAFI对大鼠CMS诱导的抑郁样行为的治疗作用及其与Toll样受体4（TLR4）和髓样分化因子88（MyD88）的关系。给药21d后发现，与模型组相比，SAFI（40 mg·kg−1）组和联合给药（40 mg·kg−1SAFI＋20 mg·kg−1氟西汀）组体质量更大，糖水偏好率高，静止不动时间减少；大鼠前额叶皮质和海马中TLR4 mRNA、MyD88 mRNA的表达水平均降低（P＜0.05）。进一步评估TLR4 mRNA表达与MyD88 mRNA表达、炎症细胞因子分泌和行为表现的相关性，研究结果表明，海马和前额皮质TLR4 mRNA水平与MyD88 mRNA表达、TNF-α分泌和不动时间呈正相关，而与蔗糖偏好呈负相关。TLR4 mRNA表达与大鼠前额叶皮层IL-1β分泌呈正相关。SAFI能减轻抑郁症状，其机制与抑制TLR4/MyD88信号通路所致的炎症反应相关。

2.2 口服剂

2.2.1 滴丸剂 复方丹参滴丸是一种中药滴丸剂，是在中药丸剂基础上发展起来的一种新剂型，主要由丹参、三七、冰片组成，具有活血化瘀功效[35]。目前，中药复方丹参滴丸的研发和使用多以心血管系统为主，而对神经系统方面的研究较少。李云等[36]采用LPS注射建立抑郁小鼠模型，以炎症因子为切入点，探讨复方丹参滴丸的抗抑郁作用机制。结果表明，复方丹参滴丸高、低剂量（270、135 μg·g−1）组都能显著提高小鼠站立次数，并显著减少强迫游泳不动时间，复方丹参滴丸高剂量组能显著提高小鼠旷场活动距离（P＜0.05）；复方丹参滴丸各剂量组都能够显著降低血清中IL-6、TNF-α水平，升高IL-10水平（P＜0.05）；复方丹参滴丸各剂量组都能够显著对抗LPS引起的大脑皮层中IL-6和IL-10升高（P＜0.05），高剂量组能够明显对抗LPS引起的大脑皮层中TNF-α升高（P＜0.05）。复方丹参滴丸对抑郁症状具有一定的改善作用，可能与其抗炎免疫作用有关，其具体机制有待进一步研究。

2.2.2 汤剂 冠心二号方是活血化瘀方的代表，由丹参、川芎、红花、赤芍、降香按2∶1∶1∶1∶1组成[37]。丹川红由丹参、川芎、红花按2∶1∶1比例配制而成，是以冠心二号方为基础，经改良后制成[38]。夏亮等[39]基于颅脑损伤（TBI）模型探究冠心二号（15 g·kg−1）和丹川红（10 g·kg−1）对颅脑损伤大鼠的抗抑郁作用。通过强迫游泳及旷场实验，发现与模型组相比，丹川红降低了大鼠35.2%的不动时间，增加了83.4%的爬行距离，而冠心二号降低了大鼠39.9%的不动时间，增加了92.1%的爬行距离。实验表明冠心二号和丹川红在TBI大鼠模型中能够发挥抗抑郁作用。

2.2.3 颗粒剂 养心生脉颗粒由人参、丹参、麦冬、五味子等组成，主要功效包括养心安神、活血化瘀等，临床实践多用于心脏疾病的治疗[40]。张明倩等[41]采用CUMS建立大鼠抑郁模型，持续28 d，于第15天结扎冠状动脉左前降支建立心肌缺血再灌注（I/R）模型，探究养心生脉颗粒对冠心病伴抑郁大鼠的干预作用。将大鼠分为假手术组，模型组，养心生脉颗粒低、中、高剂量（2.1、4.2、8.4 g·kg−1）组及联合组（0.29 g·kg−1复方丹参片＋0.01 g·kg−1氟西汀），各组ig蒸馏水或相应药液2周，结果发现，与模型组相比，各给药组大鼠进入旷场中心区域的次数、时间以及运动轨迹总路程显著升高（P＜0.01）；海马组织BDNF、磷酸化酪氨酸激酶受体B/酪氨酸激酶受体B（p-TrκB/TrκB）蛋白水平明显升高（P＜0.05）。养心生脉颗粒能激活BDNF/TrκB信号途径，改善大鼠抑郁症状。

镇惊泻火颗粒是在镇惊泻火方的基础上研发而来，由甘草、淮小麦、丹参、百合等9味药组成[42]。奚之骏等[42]采用小鼠悬尾和小鼠强迫游泳2种实验，探究镇惊泻火颗粒的抗抑郁作用。4组小鼠分别连续ig镇惊泻火颗粒（58.5 g·kg−1）、镇惊泻火合剂（8 mL·kg−1）、盐酸氟西汀（0.02 g·kg−1）、0.9%氯化钠注射液7 d，发现镇惊泻火颗粒组的小鼠悬尾和强迫游泳不动时间均显著短于阴性对照组（P＜0.01）。表明镇惊泻火颗粒具有良好的抗抑郁作用。

双心方是赵海滨教授根据临床多年经验所创制，由丹参、川芎、酸枣仁、百合组成，临床应用效果良好[43]。黄乐曦等[44]采用左冠状动脉前降支结扎法联合CUMS建立复合心肌梗死后抑郁模型，进行双心方治疗心肌梗死后抑郁研究。针对抑郁方面，行为学实验中，双心方（生药6 g·kg−1）组糖水偏好率、水平运动总距离和竖直运动显著高于模型组（P＜0.05）；ELISA检测双心方组DA、NE均高于模型组，Western blotting检测到双心方组p-PI3K、p-Akt、Bcl-2蛋白含量显著高于模型组（P＜0.05）；磷酸化蛋白GSK3β（p-GSK3β）、Bcl-2相关X蛋白（Bax）、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3（c-Caspase-3）蛋白含量显著低于模型组（P＜0.05）。双心方可能是通过PI3K/Akt信号通路介导，发挥抗海马神经元凋亡作用，进而有效改善大鼠抑郁状态。

2.2.4 片剂 养心氏片是由人参、丹参、党参等13味药材组成的复方制剂，其中黄芪、人参、丹参、党参为君药，具有益气养血、活血化瘀的功效[45]。陈安妮[45]连续5周每天予以实验大鼠2种不同刺激构建CUMS模型，进行养心氏片抗抑郁作用研究。实验结果表明，与模型组相比，养心氏片各剂量（250、500、1 000 mg·kg−1）组均能使CUMS大鼠体质量增加，蔗糖水消耗量明显升高，强迫游泳不动时间明显减少，水平穿越格数、竖立次数显著增加。养心氏片低剂量组血清5-HT、ACTH水平显著升高（P＜0.01）；中、高剂量组CORT、ACTH水平显著升高（P＜0.01）。表明养心氏片具有抗抑郁作用，且机制与抑制HPA轴兴奋有关。

丹参制剂抗抑郁作用机制汇总见表2。

3 结语

抑郁症从其发病机制和临床疗效来看，当属于“郁证”的一种[46]。《医林改错》所云：“瞀闷，即小事不能开，即是血瘀”。血瘀是郁证的常见证型，是郁证的主要发病机制[47]。故临床治疗郁证以活血化瘀法为主要治则。丹参作为临床上应用频率较高的活血化瘀类中药，逐渐被纳入抗抑郁中药研究之列。

结合近年研究，本文对丹参有效成分及制剂抗抑郁作用进行综述，进一步揭示了丹参抗抑郁作用机制。目前，抗抑郁的发病机制假说有炎症学说、单胺类神经递质假说、HPA轴功能失常假说及肠道菌群失调假说等[48-50]。炎症学说方面，主要表现为减少氧化应激和炎症反应损伤：丹参有效成分及其制剂可以通过活化Nrf2/HO-1通路、Akt/mTOR通路等抑制炎症因子表达和小胶质细胞相关细胞凋亡，上调星形胶质细胞ERK1/2磷酸化，促进神经元再生，从而保护脑神经。单胺类神经递质假说方面，丹参类制剂可以增加海马内单胺类神经递质（5-HT、DA、NE）的含量产生抗抑郁作用。HPA轴功能失常假说方面，丹参类制剂可以抑制HPA轴功能亢进，产生抗抑郁作用。肠道菌群失调假说方面，隐丹参酮可以激活PI3K-Akt通路，调节肠道菌群，改善抑郁样行为。丹参抗抑郁作用机制研究主要集中在以上几个方面，对其他机制方面研究较少，未来可对其他方面的机制开展研究。

丹参活性成分中，相较于20 mg·kg−1丙咪嗪，SalB具有较强的抗抑郁药效。CA抗抑郁药效优于5 mg·kg−1舍曲林。因此，SalB和CA有望进一步开发成新型抗抑郁药物。而其余单体成分抗抑郁药效均不及阳性药，但天然单体活性成分毒性小，可通过增加给药周期而达到与阳性药相同的效果，有效改善抑郁症状。

相对于丹参单药，丹参可与其他具有安神、疏肝解郁的中药如合欢皮、酸枣仁、茯苓等配伍使用，以增强整体的治疗效果，合力治疗抑郁症。目前研究主要在集中在动物水平，丹参及其制剂用于治疗抑郁症，其有效性和安全性还需临床试验进一步验证，确保其安全、有效、广泛地应用于临床。本综述为丹参的进一步开发利用提供参考，对抗抑郁新药的研发提供依据。

来 源：王 昕，施阳扬，万梅绪，张燕欣，李 智，原 景，郭 虹，李德坤，刘春华，鞠爱春．丹参有效成分及其制剂抗抑郁药理作用研究进展 [J]. 药物评价研究, 2025, 48(2): 296-306.