中国农业大学于政权等揭示派杰氏病分子机制同时提出潜在治疗方法

乳腺和乳腺外Paget病（派杰氏病，PD）是一种以Paget细胞的出现为特征的恶性皮肤癌。尽管易于诊断，但其发病机理仍然未知。

2020年5月26日，中国农业大学于政权团队在Cell Research 在线发表题为“The Msi1-mTOR pathway drives the pathogenesis of mammary and extramammary Paget’s disease”的研究论文，该研究使用单细胞RNA测序确定了与乳腺外Paget病（PD）相关的不同细胞状态，新型生物标志物和信号通路-包括mTOR。

有趣的是，该研究在人Paget病（PD）皮肤的基底上皮细胞中发现了MSI1异位过表达，小鼠表皮基底层中Msi1的异位过表达导致在组织病理学和分子水平上都类似于人类EMPD的表型。从机制上讲，Msi1-mTOR途径驱动角质形成细胞-Paget样细胞转化，雷帕霉素-mTOR信号的抑制作用显著拯救了Msi1过表达转基因小鼠的Paget样表型。雷帕霉素的局部治疗改善了人的乳房外Paget病相关症状，表明mTOR抑制是Paget病中的一种新型治疗方法。

乳腺和乳腺外Paget病（PD）是一种罕见的恶性表皮内腺癌，手术切除后复发率很高。乳腺Paget病（MPD）定位于乳头和/或乳晕表皮内，并且在90％以上的病例中，它与乳腺导管癌有关。乳腺外Paget病（EMPD）主要定位于外阴，肛周，阴囊，阴茎和腋窝区域。在大多数情况下，EMPD最初发生在表皮内，而17％–30％的病例与潜在的癌症有关。MPD和EMPD具有许多共同的临床和病理形态特征。

Paget病（PD）的主要病理特征是Paget细胞的存在。Paget细胞是具有清晰细胞质和位于外围的增色核的大细胞。在患病组织中，Paget细胞在表皮下层最丰富，它们偶尔聚集并形成带有中央管腔的腺样结构。Paget细胞与汗腺上皮细胞具有相同的特征，并且对于高碘酸-席夫（PAS）染色呈阳性染色，该染料是标记中性多糖的染料。Paget细胞还表达简单的腺型上皮细胞角蛋白，包括KRT7和KRT8，腺细胞粘附分子Cam5.2等，尽管可以从组织学角度诊断Paget病（PD），但其发病机理仍然存在在很大程度上未知。

因此，不存在用于Paget病（PD）的药物疗法，并且手术切除，化学或放射疗法以及激光消融仍然是Paget病（PD）的治疗标准。由于其高复发率，Paget病（PD）患者通常每2-3年进行一次重复手术。因此，开发有效的Paget病（PD）治疗药物具有重要意义。

Msi1是最早在果蝇中被鉴定，是一种在哺乳动物中具有两个功能直向同源物的进化保守RNA结合蛋白，Musashi1（MSI1 / Msi1）和Musashi2（MSI2 / Msi2）。Msi1已被鉴定为肠道干细胞的标志物和关键调节物。目前尚不清楚Msi1是否调节其他快速更新器官（例如皮肤）的肿瘤发生。

在这里，单细胞RNA测序（scRNA-seq）揭示了EMPD表皮中上皮细胞的高度异质性，并鉴定了Paget细胞及其独特的分子特征和潜在的Paget病（PD）发病机理的信号通路。

有趣的是，该研究观察到Paget病（PD）皮肤的基底上皮细胞中MSI1过表达，小鼠表皮基底层中Msi1的异位过表达导致在组织病理学和分子水平上都类似于人类EMPD的表型。该研究还提供了令人信服的新证据，以支持人EMPD和类似EMPD的小鼠模型中的原位转化理论，假设角质形成细胞可以产生Paget细胞。此外，该研究发现表明Msi1-mTOR信号通路对于EMPD发病机理至关重要。雷帕霉素局部治疗可显著改善一小群人类患者的EMPD外观和临床症状。这些结果表明，靶向mTOR信号传导可能是Paget病（PD）治疗的有希望的途径。

参考消息：

https://www.nature.com/articles/s41422-020-0334-5