艾滋感染了就治不好了吗

撰文 | Sure

截至2022年7月，WHO最新统计数据显示全球有超3800万HIV感染者，仅在2021年就有约150万人感染HIV，约65万人死于HIV，约75%的HIV感染者正在接受抗逆转录病毒治疗（ART）。虽然ART不能治愈艾滋病，但是可以减少其在血液中的复制，从而将病毒载量降低到检测不到的水平，使得HIV感染死亡率大幅降低，感染者的预期寿命也显著延长。同时ART还能起到有效的预防作用，将继续传播的风险降低96%。

虽然ART可以有效地抑制HIV复制，但是在ART治疗期间仍然存在一些潜伏感染的细胞，这些细胞可能在停止治疗后重新激活HIV的复制。因此HIV感染者需要长期接受ART治疗。那么，是什么样的机制导致AIDS患者体内长期存在潜伏感染的细胞？

近日，美国埃默里大学的Deanna A. Kulpa研究组在Immunity在线发表题为CD8+ T cells promote HIV latency by remodeling CD4+ T cell metabolism to enhance their survival, quiescence, and stemness的研究论文，揭示了CD8+ T细胞和巨噬细胞可以通过重塑记忆CD4+ T细胞的代谢操纵HIV的感染进入潜伏状态。

该研究组前期研究发现体外共培养CD4+和CD8+ T细胞，CD8+ T细胞可以通过非细胞溶性（non-cytolytic）且不依赖MHC的方式抑制记忆CD4+ T细胞中HIV的转录。虽然CD8+ T细胞的这种行为可以被认定为是一种抗病毒作用，但是在ART疗法中活跃的HIV复制已经被阻断的情况下，CD8+ T细胞促进HIV转录沉默的功能可能有利于潜伏感染的建立和维持。为了验证这种猜测，研究者利用基于原代细胞的体外共培养模型（图1）来研究CD8+ T细胞与HIV潜伏感染的关系。通过分离HIV患者的记忆CD4+和CD8+ T细胞，在体外单独培养记忆CD4+ T细胞或共培养经过T细胞受体（TCR）激活的CD8+ T细胞，添加白细胞介素（IL-2）和沙奎那韦（saquinavir, SAQ）来模拟ART疗法。研究发现，CD8+ T细胞共培养可以有效地抑制记忆CD4+ T细胞中HIV蛋白（Gag）的表达，但是并不影响原病毒整合到宿主基因组的效率。随后利用Transwell实验，研究者发现CD8+ T细胞需要直接接触或临近记忆CD4+ T细胞才能发挥抑制作用。同时作者还发现共培养CD14+巨噬细胞也能观察到类似的抑制HIV蛋白表达的作用。

图1 CD4+和CD8+ T细胞体外共培养体系

CD8+ T细胞又被称为细胞毒性T淋巴细胞（CTL），利用CD8受体识别MHC-I类蛋白呈递的抗原，从而激活CTL介导的细胞凋亡。由于CD8+ T细胞具有这种细胞毒性功能，因此研究者想要探究体外共培养时CD8+ T细胞抑制HIV表达的作用是否与此功能相关。利用CRISPR-Cas9系统在体外敲除beta-2-microglobulin（β2M）破坏CD4+ T细胞的MHC-I抗原呈递机制，然后通过体外共培养的方式，发现β2M的敲除并不影响共培养体系中HIV的表达沉默，说明CD8+ T细胞并不是利用自身的抗病毒CTL活性抑制HIV的基因表达。那么CD8+ T细胞是如何影响HIV的表达？

为了解释这个问题，研究者首先研究了CD8+ T细胞对记忆CD4+ T细胞分化亚群的影响，然而CD8+ T细胞共培养并不会改变记忆CD4+ T细胞亚群的比例。随后研究者发现共培养可以诱导记忆CD4+ T细胞中PD-1和CD69的表达，表明CD8+ T细胞对记忆CD4+ T细胞的激活和功能调节产生了影响。为了进一步揭示CD8+ T细胞造成的这种影响，作者利用RNA-seq比较单一和共培养的记忆CD4+ T细胞转录组，发现当共培养时观察到的HIV沉默效应与细胞代谢和转录状态的一系列关键变化相关。这些变化可以总结为：(1)诱导与细胞存活相关的通路并抑制凋亡，(2)调节细胞激活和增殖，促进代谢静止，(3)增强与细胞干性相关的通路，并伴随着细胞分化下调。文章的最后，作者还发现在共培养体系中移除CD8+ T细胞，HIV的沉默效应也随之消失，证实该效应是可逆的。