鼻炎又称变应性鼻炎，是一种鼻腔黏膜和黏膜下组织发生充血或水肿的炎性病变，属中医“鼻鼽”“鼽水”等范畴，主要表现为鼻塞、流清涕、鼻痒等症状。流行病学调查表明，近6年，我国鼻炎患病人数增加了近1亿，目前患者总数约达3亿，且半数以上为中重度持续性鼻炎，严重降低患者生活质量[1-3]。目前针对鼻炎以西医治疗为主，如抗组胺药、抗白三烯药和皮质类固醇等[4]，化学药虽能有效缓解鼻炎典型症状，却无法根治，远期疗效不理想[5]。

网络药理学研究揭示，中医临床治疗鼻炎具有多靶点、多通路、可逆转的优势[6-7]。应用中医理论中的整体观念和辨证论治的核心思想治疗鼻炎[8]，不仅能抑制局部变态反应、控制鼻炎各个时期症状，还能有效恢复机体免疫平衡、预防复发，治疗变应性鼻炎临床疗效显著。

基于动物模型展开实验探究是医学领域最常见的研究方法之一，鼻炎动物模型造模手段多样，模型动物均表现出良好的鼻炎症状，研究结果表明，中药治疗鼻炎主要通过核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）通路、丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）通路、Janus激酶（Janus kinase，JAK）/信号转导与转录激活因子（signal transducer and activator of transcriptions，STAT）通路、胸腺基质淋巴细胞生成素（thymic stromal lymphopoietin，TSLP）/OX40配体（OX40 ligand，OX40L）通路等。

本文从动物模型出发，探讨中药复方、单味药及其活性成分治疗鼻炎的药效学机制，为中医药治疗鼻炎更广泛的临床应用和深入的机制研究提供参考。

1 鼻炎动物模型的制备方法

1.1 生物致敏模型

1.1.1 卵白蛋白（ovalbumin，OVA）

致敏模型 OVA是蛋清中的主要蛋白质，占总蛋白质的60%～65%，是目前最常用的鼻炎造模试剂，具有建模周期短、模型稳定、成本低廉、可操作性强、临床还原度高的特点，优于其他致敏原[9]。OVA诱导的小鼠，具有鼻黏膜纤毛明显脱落，黏膜下小血管扩张，组织水肿，炎细胞浸润和免疫球蛋白E（immunoglobulin E，IgE）水平明显升高的特征，较好地模拟了人变应性鼻炎发生和进展的全过程。

不同的给药方式对模型结局存在一定的差异，目前常用的给药方式为ip致敏＋滴鼻局部激发[10]。具体操作为先ip免疫佐剂的混合溶液OVA＋Al(OH)3进行基础致敏，再于每侧鼻腔滴入OVA溶液进行局部激发[11]。此外，还有雾化吸入与单滴鼻的给药方式，雾化吸入给药作用直接，生物利用度高，更易致敏，但容易诱发哮喘等呼吸道的病变[12-13]；单滴鼻给药可避免病灶扩散，符合自然发病进程，虽造模周期延长，但进一步提升了模型的稳定性和可靠性[14-15]。

1.1.2 虾原肌球蛋白（shrimp tropomyosin，ST）致敏模型

ST是一种提取于甲壳类动物虾体内的动物蛋白致敏原。陈燕等[16]于第0、7、14天以ST＋Al(OH)3的混合液ip基础致敏，第15～21天以ST溶液每日滴鼻激发，导致小鼠鼻黏膜水肿，可见大量炎性细胞浸润，鼻腔黏液增多，血浆IgE水平升高，鼻炎体征明显，小鼠ST致敏模型建立成功。ST是一种致敏性更强的大分子抗原，克服了OVA在啮齿类动物体内的免疫耐受问题，诱导小鼠产生辅助性T细胞2（T helper cell 2，Th2）高效应。ST造模效果理想，可能作为常见致敏原OVA的替代品。

1.2 化学致敏模型

甲苯-2,4-二异氰酸酯（toluene-2,4-diisocyanate，TDI）是一种可对呼吸道产生刺激的半抗原物质，是国内外公认的鼻炎造模试剂之一[17]。TDI致敏模型是使用TDI溶于醋酸乙酯或橄榄油中的混合溶液[18-19]，以涂鼻或雾化吸入的方式刺激动物鼻腔制备的鼻炎模型[18,20]。目前普遍认可的TDI动物模型有常年性变应性鼻炎Wistar大鼠模型和长期慢性起病鼻炎豚鼠模型[21-22]，均是通过给予TDI醋酸乙酯溶液以涂鼻的方式进行致敏，间隔2～3周后，再以相同操作进行激发。

此外，模型动物的选择对造模结果有一定影响，目前最常以豚鼠造模[18]，其变态反应敏感性高，鼻超敏反应与组织病理学改变更典型。也有研究者使用新西兰兔和江南黄羊进行造模，模型动物药物耐受性好、死亡率低、取材方便，克服了小型动物的局限性，观察效果更佳[23-24]。TDI致敏法具有见效迅速、操作方便、试剂便宜等优点，但因其临床吻合度低，本身具有一定毒性，应用受限，故近年来使用较少。

1.3 中医病证结合模型

辨证论治是中医的特色，由于中医之“证”与西医之“病”存在差异，因此，建立优质的中医病证结合模型有利于发挥中医诊疗的优势[25]。中医病证结合模型是在OVA诱导鼻炎的基础上，增加中医干预因素，为多因素结合模型。常见的模型包括肾阳虚型、肺气虚型、脾气虚型、肺脾气虚型和脾胃湿热型，以肾阳虚型和肺气虚型最多。

肾阳虚型模型主要以im或ig给药的方式，给予醋酸强的松龙、羟基脲或腺嘌呤刺激豚鼠产生精神萎靡、小便量多、毛发易脱、蜷缩懒动、四肢无力等肾阳虚表现[26]；肺气虚型模型则是通过30 min/次，3次/d的艾条或香烟烟熏，诱导SD大鼠出现精神萎靡、进食减少、活动量少、毛发枯黄、呼吸音粗、大便偏稀等明显肺气虚症状[27-28]。此外，脾气虚型、肺脾气虚型和脾胃湿热型病证结合模型分别采用泻下＋力竭＋饥饿法[29]、烟熏＋泻下法[30]、内因湿热（高脂高糖＋白酒）法[31]进行制备。

目前，关于鼻炎的中医病证结合模型研究相对较少[32]，不同研究者建立的造模方法不同，尚无统一的标准对病证结合模型进行评价，后续有必要建立中医病证结合模型的证候评价体系，从而筛选出最优的造模方法以提高模型的客观性和可重复性。常见鼻炎动物模型的具体构建方法总结见表1。

2 中药治疗鼻炎的作用机制

近年来，中药治疗鼻炎的药效学研究多使用动物模型，或动物模型联合细胞模型使用。研究表明，中药复方、中药单味药、中药活性成分主要通过调控NF-κB信号通路、MAPK通路、JAK/STAT信号通路、TSLP/OX40L等信号通路，发挥抑制超敏反应、缓解鼻部症状等生物学效应。

2.1 Toll受体家族（Toll-like receptors，TLRs）/NF-κB信号通路

TLRs是NF-κB的上游调控因子[33]，通过特异性结合刺激因子，向胞内传递活化信号，进而与NF-κB发生级联反应[34-35]。研究表明，TLR4与NF-κB在鼻炎模型动物鼻黏膜中高表达，升高嗜酸性粒细胞阳离子蛋白（eosinophil cationic protein，ECP）、白三烯C4等炎症指标的水平，促进炎症因子生成。TLR4短发夹RNA及NF-κB抑制剂可逆转上述改变，改善模型动物鼻部症状，表明TLRs/NF-κB信号通路与鼻炎的发生及鼻黏膜组织重塑密切相关[36-37]。中药复方或单味药中的活性成分通过抑制该通路的活化，延缓鼻炎进展。

2.1.1 中药通过TLRs/NF-κB信号通路抑制炎症指标的升高

南丽红等[38]发现醒鼻温敏凝胶剂6.88、13.76、27.52 mg/kg通过抑制NF-κB的活化及核易位，减弱粒巨核细胞集落刺激因子（granulocyte-macrophage clolny stimulating factor，GMCSF）及CC趋化因子配体-1（CC chemokine ligand-1，CCL-1）对炎性细胞的趋化作用，减轻炎症损伤。

田滢等[39]发现黄芪甲苷12.5、25.0、50.0 mg/kg可靶向调控高迁移率族蛋白B1（high mobility group protein box1，HMGB1），抑制HMGB1/TLR4/NF-κB信号通路，从而减少细胞间黏附分子-1（intercellular cell adhesion molecule-1，ICAM-1）和血管细胞黏附分子-1（vascular cell adhesion molecule-1，VCAM-1）的表达，改善炎症浸润。

Moon等[40]发现β-桉叶醇0.2、2.0、20.0 μmol/L可抑制半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-1（cystein-asparate protease-1，Caspase-1），阻止鼻炎小鼠Caspase-1/NF-κB的激活，进而抑制TSLP表达，减轻气道炎症反应。雷公藤内酯醇30 mg/kg[41]和芹菜素50、100、200 mg/kg[42]分别作用于TLR2和TLR4，阻断髓样分化因子88（myeloid differentiation factor 88，MyD88）依赖性信号通路，阻止NF-κB抑制蛋白（inhibitor of NF-κB，IκB）释放NF-κB二聚体，干扰NF-κB的核易位。

利用细胞实验进一步验证，TLR4过表达载体（pcDNA-TLR4）转染的人肥大HMC-1细胞可逆转芹菜素[42]对鼻炎的治疗作用。此外，玉屏风散6～24 g/kg[43]、雷公藤甲素100 μg/kg[44]、雷公藤多苷30 mg/kg[45]、柚皮素100～200 mg/kg[46]均可降低鼻炎模型动物鼻黏膜组织中TLR4和NF-κB的表达，拮抗病理损伤，但尚未对该通路中的其他靶点展开研究。

通常认为，鼻炎的发病与Th1/Th2免疫失衡密切相关，豆蔻95%醇提物200 mg/kg[47]、丹参酮2～50 mg/kg[48]、儿茶素75～300 mg/kg[49]、18β-甘草次酸钠20～40 mg/kg[50]、迷迭香酸20 mg/kg[51]通过降低动物或细胞NF-κB基因的转录与表达，减少白细胞介素-4（interleukin-4，IL-4）、IL-5、IL-13等Th2相关细胞因子的释放，发挥抗炎作用。

此外，新近研究证明，Th17/调节性T细胞（regulatory T cells，Treg）失衡对鼻炎的发生同样发挥重要作用[52-53]。IL-6和STAT3的缺失影响维甲酸相关核孤儿受体-γt（retinoidrelated orphan receptor-γt，ROR-γt）对Th17细胞分化的驱动作用，抑制Th17反应[54-55]。黑胡椒70%醇提物50、100、200 mg/kg[56]和儿茶素50、100、200 mg/kg[57]可抑制NF-κB核易位，减少IL-6生成，进而降低STAT3及ROR-γt的活化水平，影响IL-17、IL-22等Th17相关细胞因子的表达。综上，中药可对抗TLRs/NF-κB信号通路关键蛋白的表达，抑制炎症因子及生化指标的升高，提示抑制TLRs/NF-κB信号激活是治疗鼻炎的思路。

2.1.2 中药通过TLRs/NF-κB信号通路抑制鼻分泌物的生成

鼻分泌物增多是鼻炎患者的重要体征之一，刘成等[58]发现抑制黏蛋白（mucoprotein，MUC）和水通道蛋白（aquaporins，AQPs）的高表达可减少腺体分泌。杯状细胞分泌的MUC为气道黏液的组成成分，以MUC5AC和MUC5B为主[59]。黄连解毒汤5、10、20 g/kg[12]通过TLR4/NF-κB信号通路，抑制钙激活氯通道3（mouse calcium-activated chloride channel 3，mCLCA3）和MUC5AC的表达；麻黄细辛附子汤2.1 mL/kg[60]通过调节NF-κB和蛋白激酶A通路间的竞争，调控MUC5AC、MUC5B，降低分泌物的黏稠度。

AQPs是一组介导水跨膜转运的膜蛋白，广泛分布于鼻黏膜上皮细胞[61]。补气通窍方57.55 g/kg[62]、鼻敏方11.3～22.6 g/kg[63]、18β-甘草次酸钠20～40 mg/kg[64]均可通过调控NF-κB信号通路，调节AQP5的平衡，减少鼻分泌物生成。由此可见，通过NF-κB信号通路抑制鼻炎腺体高分泌状态，调节水液平衡，是一个新的治疗途径。

2.2 MAPK通路

MAPK信号通路通过细胞外信号调节激酶（extracellular signal-regulated kinase，ERK）、c-Jun氨基末端激酶（c-Jun N-terminal kinase，JNK）及p38 MAPK等3个亚型发挥动态调控特点[65]。张雅琪等[66]发现MAPK与NF-κB、磷脂酰肌醇3-激酶（
phosphatidylinositol-3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，Akt）信号通路存在协同效应；Lei等[67]发现鼻炎的慢性炎症反应与MAPK信号通路存在显著富集关系，证明MAPK信号通路与鼻炎的发病密切相关。

环氧合酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2）及DNA甲基转移酶（DNA methyltransferases，DNMTs）均为炎症反应关键酶。桔梗元参汤3、6、9 g/kg[68]可调节p38 MAPK信号通路，抑制COX-2，减少MUC的分泌。醒鼻凝胶100 μL/只[69]可调节ERK信号通路，抑制DNMTs，逆转γ干扰素高甲基化状态。此外，中药可干扰MAPK信号通路中相关亚型关键蛋白的磷酸化，影响免疫进程。

苍耳子散合过敏煎0.81 g/kg[70]可抑制抑制SD大鼠体内JNK磷酸化，降低c-Jun转录活性；凉血止嚏汤13.28 g/kg[71]抑制SD大鼠体内ERK和p38的磷酸化；青蒿素1、10、100 mg/kg[72]抑制Balb/c小鼠体内ERK的磷酸化，诱导Treg细胞生成；熊果酸45、90 mg/只[73]能够抑制Balb/c小鼠体内ERK和MAPK的磷酸化；香叶醇40、80、160 μmol/L[74]可抑制HMC-1细胞中p38的磷酸化，阻止肥大细胞脱颗粒；姜黄素0.3～10.0 μmol/L[75]抑制HMC-1细胞中ERK、JNK和p38的磷酸化，抑制IκB蛋白的降解与NF-κB的核易位；款冬酮1～500 μmol/L[76]抑制大鼠嗜碱性细胞白血病RBL-2H3细胞中NF-κB p65、ERK1/2、p38和Akt的磷酸化。以上中药发挥抗炎活性均通过阻止MAPK信号通路相关亚型关键蛋白的磷酸化实现。综上，调节MAPK信号通路对中药干预治疗鼻炎具有重要意义。

2.3 JAK/STAT信号通路

JAK/STAT信号通路由JAK、酪氨酸激酶相关受体及STATs 3部分构成。JAK家族包括JAK1～3和TYK2；STATs家族包括STAT1～4、STAT5a/5b和STAT6[77]。JAK刺激活化并募集STAT，形成具有活性的二聚体，移至细胞核，广泛参与炎症反应[77]。彭炜等[78]发现，鼻炎发生后，JAK/STAT信号通路被激活，表明JAK/STAT信号通路与鼻炎的发病存在关联。中药对JAK/STAT信号通路的调控作用集中于纠正Th1/Th2细胞失衡及缓解炎症损伤。

任孟月等[79]发现川芎茶调散2.5、5.0、10.0 mg/kg通过上调STAT1，抑制STAT6，实现调节T盒家族转录因子表达蛋白（T-box family transcription factor expression protein，T-bet）与GATA结合蛋白-3（GA-TA-binding protein-3，GATA-3）的转录，进而平衡Th1/Th2细胞免疫应答的治疗作用。HMC-1细胞是一种常见的致敏细胞模型，可在一定程度上模拟人肥大细胞的多项生物功能，被广泛用于抗过敏实验中。辛芩颗粒0.25、0.50、1.00 μmol/L[80]可上调HMC-1细胞中JAK/STAT/细胞因子信号抑制物（suppressor of cytokine signaling，SOCS）途径的负反馈调控因子SOCS蛋白，增强该通路的负反馈调节，抑制肥大细胞超敏反应。

醒鼻温敏凝胶剂12.5、25.0、50.0 μg/mL[81]和黄芩苷50、200 mg/kg[82]通过抑制JAK2的激活及STAT5的磷酸化，减少炎症因子生成。黄芪甲苷40 mg/kg[83]可选择性降低内源性活性氧的表达，抑制JAK2、STAT6信号分子活化，缓解氧化应激损伤。综上，JAK/STAT信号通路是中药干预治疗鼻炎的一个重要途径，但目前相关报道鲜少，可能是未来相关研究的重要切入点。

2.4 TSLP/OX40L信号通路

OX40L可刺激OX40，激活T细胞，启动胞内多种活化信号，促进滤泡辅助性T细胞的分化成熟[84]。研究表明，TSLP作为炎症反应启动因子，通过激活树突状细胞成熟分化，经由TSLP/OX40途径，触发和维持Th2型细胞炎症反应[85]。IL-9是Th2细胞因子之一，Zhao等[86]证实IL-9中和抗体对鼻炎小鼠模型的治疗效果与TSLP/OX40/OX40L通路有关，表明TSLP/OX40L信号通路、Th2型炎症反应与鼻炎之间存在一定的关联。

中药复方辛夷滴鼻液0.04 g生药/鼻孔[87]、玉屏风散4.52 g/kg[88]、黄芪多糖400 mg/kg[28]、麻黄碱10 mg/kg[89]和橙皮苷100 mg/kg[90]均可降低TSLP或OX40L水平，抑制Th2细胞反应，缓解鼻炎炎性反应。其中，复方辛夷滴鼻液[87]和橙皮苷[90]可纠正转录因子T-bet及GATA-3的失衡，恢复Th1/Th2平衡。麻黄碱[89]降低鼻黏膜组织COX-2的表达，减轻炎症损伤。因此，抑制TSLP/OX40L信号通路对中药干预治疗鼻炎具有重要作用。

2.5 其他信号通路

除上述通路外，IL-33/生长刺激表达基因2蛋白（growth stimulating expression gene 2，ST2）信号通路、PI3K/Akt信号通路、磷酸腺苷活化蛋白激酶（adenosine monophosphate activated kinase，AMPK）通路、Notch信号通路也与鼻炎的发生发展相关。IL-33及其特异性受体ST2与II型变态反应性疾病关系密切[91]。小青龙汤5、10、20 g/kg[92]和黄芩苷50、100 mg/kg[93]均可下调IL-33、ST2的表达，抑制该通路。其中，小青龙汤[92]通过减少IL-1受体辅助蛋白（IL-1R-associated protein，IL-1RAP）的募集，阻断IL-1RAP与ST2L的结合，抑制胞内级联信号反应，减少炎性细胞的激活。PI3K/Akt信号通路是参与炎症反应的关键通路。

石斛水提物20、40、80 mg/kg[94]提高叉头蛋白O1（forkhead box protein O1，FoxO1）、FoxP3的表达，降低缺氧诱导因子-1α（hypoxia inducible factor-1α，HIF-1α）的激活，促进Treg细胞的分化，抑制炎症反应，其疗效机制与抑制该通路的激活相关。RBL-2H3细胞是一种表面具有高亲和力的IgE受体的Wistar大鼠肥大细胞，常被用来模拟人体肥大细胞的脱颗粒反应[95]。

黄连碱10、20、30 μmol/L[96]通过抑制PI3K/Akt通路，阻止DNP-IgE/HSA诱导的RBL-2H3细胞脱颗粒，降低炎症介质水平。AMPK通路是调节细胞能量代谢的重要通路之一，调控细胞自噬与细胞凋亡。疏风解毒胶囊0.045、0.180 g/kg[97]降低小鼠嗅上皮组织中p-AMPK水平，增加p-mTOR水平，恢复自噬通量。人鼻黏膜上皮HNEpCs细胞具有多种细胞的特性，可模拟人鼻上皮黏膜的屏障作用。

三七总皂苷2、4 μmol/L[98]作为AMPK的激动剂，可抑制HNEpCs细胞中活性氧的生成及线粒体动力相关蛋白1（dynamin-related protein 1，Drp1）介导的线粒体裂变和损伤。此外，疏风解毒胶囊[97]和三七总皂苷[98]均可通过抑制该通路，抑制NOD样受体热蛋白结构域3（NOD like receptor family pyrin domain containing 3，NLRP3）和NLRP1等炎性小体的活化，发挥免疫防御作用。Notch信号通路通过抑制Treg细胞分化及FoxP3的表达来促进鼻炎发展。橘皮素50 mg/kg[99]特异性抑制Notch1及其配体齿状蛋白1（Jagged1）的表达，促进FoxP3/Treg细胞分化，抑制鼻炎进程。目前对中药调控以上信号通路的研究鲜少，未来可对其深入探讨，为中药治疗鼻炎寻找新的靶点。

中药复方、单味药、活性成分治疗鼻炎的作用机制见图1。

3 结语与展望

鼻炎作为日常生活中的常见病与高发病，是临床研究的热点之一。现有的化学药治疗手段虽能快速缓解鼻部症状，但具有不良反应多，不可逆转等缺点。因此，寻找一种不良反应小、伤害性低的治疗方法迫在眉睫。中药干预治疗鼻炎历史悠久，疗效显著，具有独特的临床优势。目前，国内外针对鼻炎展开的实验研究以动物模型的建立及治疗机制的探索为主。笔者综述相关报道发现，国内外关于鼻炎动物模型的研究已取得丰硕成果，造模手段丰富多样，模型动物均表现出良好的鼻炎症状。

常见的动物模型以OVA、TDI为致敏药剂，因TDI对人体具有毒性，近年来的实验中应用较少[100]。OVA致敏模型日渐成为主流选择，国内外众多研究者在此模型基础上开展了大量基于分子-信号水平探讨中药治疗鼻炎的实验研究。通过综述近年来相关研究结果可知，鼻炎的发生与多条信号通路相关，以NF-κB信号通路、MAPK通路、JAK/STAT信号通路、TSLP/OX40L等信号通路为主。中药复方、中药单味药和中药活性成分均通过靶向调控信号通路，调节效应因子的表达进而抑制炎症反应、减少鼻分泌物生成，药效学分子机制明确。

现有的研究已充分展示中药治疗鼻炎的独特潜力，却也存在一些亟待解决的问题：

（1）对信号通路的研究不够完整和具体。目前研究大多聚焦对单一特异性靶点或某一信号通路效应的探讨，忽略了中药具有“多靶点、多通路”的优势。未来的研究有必要从交叉信号通路出发，阐明中药对鼻炎复杂信号网络的整体调控机制。

（2）目前的研究以中药活性成分为主，中药复方相对不足。中医临床多采用复方而非活性成分，活性成分并不能完全阐释中医药的科学内涵。未来可增加对中药复方的研究，或深入挖掘活性成分，层层递进，阐明中药单味药或复方治疗鼻炎的物质基础。

（3）临床研究证据不足。目前的研究尚停留在动物及细胞实验阶段，缺乏临床试验。未来可大规模展开相关临床试验，促进科研成果向临床的转化。

来 源：方 琦，吴 威，戴思思，李红艳，陈智慧，杨关林，张会永．中药治疗鼻炎作用机制研究进展 [J]. 中草药, 2024, 55(10): 3506-3515.