诺奖得主：越来越多人变胖、变丑、变笨，原因往往都是这件事
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本文首发于公众号：小多少年时，由小多少年时原创
开头先做个小调查：你晚上一般几点睡？
2022年3月，中国睡眠研究会与慕思共同发布《2022中国国民健康睡眠白皮书》，在1.1万份调查数据中，有近3/4的受访者存在睡眠困扰。其中，一线城市的居民入睡最晚，平均入睡时间在23:34：
从年龄段来看，19-35岁青壮年是“熬夜冠军”。
而身处一线城市，正值青壮年龄段的小多，看到数据结果只能黑着眼眶微微一笑：原来，大家都一样，白天睡不醒，晚上不肯睡/睡不着
尽管我们深知长期熬夜有害身体健康，但仍抱着侥幸心理，想着偶尔一两次能调节回来。结果一时熬夜一时爽，次次熬夜次次爽，入睡时间越来越晚、晚睡逐渐成为习惯。
不过，哪怕只是一两次熬夜，虽不至于让身体马上“罢工”，也会带来一系列让你不愿面对的负面影响，比如：颜值下滑、体重增加以及成绩下降……
2017年的诺贝尔生理和医学奖得主，三位美国遗传学家杰弗里·霍尔（Jeffrey C. Hall）、迈克尔·罗斯巴什（Michael Rosbash），以及迈克尔·杨（Michael W. Young）的研究揭示了熬夜为什么让人们变胖、变丑和变笨——答案就藏在他们发现的“控制昼夜节律的分子机制”中。
2017年诺贝尔生理和医学奖的三位得主 （图源：诺贝尔奖委员会官网）
都是晚睡的“蝇”，
凭啥它不困？
说起昼夜节律，就不得不提起节律基因的发现过程；而提起节律基因，就得掌声有请生物课上鼎鼎大名的一位老朋友——果蝇闪亮登场~
时间回到1971 年，科学家西莫尔·本泽尔（Seymour Benzer）和他的学生罗纳德·科诺普卡（Ronald Konopka）对果蝇（Drosophila）的生物钟进行了研究，发现有些果蝇的昼夜周期比较短，约为19个小时，有的则比较长，约为28个小时，而有的完全没有特定的周期。
这也就意味着，如果你观察同样一批开始活动的果蝇，到了某个时间点，有的蝇还精神抖擞，而有的困成“无头苍蝇”，还有的醒着和睡着的时间就像是随机，完全没有规律可言……
将装有果蝇的管子放在黑暗环境中，根据果蝇活动规律探测昼夜节律。果蝇活动，穿过红外线探测点时会被记录
科学家猜想，这些果蝇的生物钟，是不是由某些基因决定的呢？于是，本泽尔师生收集那些昼夜节律异常的果蝇，并在它们的染色体里发现了一段发生了突变的基因——per基因（全称为period，意思是周期）。
尽管per基因在1971年就被发现了，但直到1984年，通过上述获得诺奖的三位科学家——杰弗理·霍尔（Jeffrey Hall）和迈克尔·罗斯巴什（Michael Rosbash）和迈克尔·杨（Michael Young）的努力，该基因才被分离出来。
作为众多节律基因中最早被发现的那一个，per基因解释了为啥生物钟呈现周期性规律：per基因表达会导致PER蛋白质积累；PER蛋白质积累到足够量就会关闭per基因的表达；然后，一旦PER蛋白质降解到一定水平，per 基因就会重新开始转录，再次翻译以产生更多的蛋白质。
而在1994年，杨发现了另一种基因，名叫tim基因（全称timeless，意为永恒）。当tim基因编码的蛋白质TIM与PER结合时，两种蛋白质能够“手拉手”进入细胞核内，并阻断per基因的表达。这也是per基因可以开启或中断这个反馈回路的原因。
现在，科学家们找到了生物钟呈现周期规律的原因——per基因；以及per基因是如何调控开启或关闭反馈回路的——通过tim基因编码的TIM蛋白调控。但是，仍然有个问题萦绕在科学家的心头，那就是：是什么调节蛋白质水平在24小时内不断波动？
很快，杨发现了dbt基因（全称：doubletime，意为“双时”），dbt基因编码的蛋白质DBT会让PER蛋白质分解，延迟了PER的积累。直到一定时间之后，PER才能够免于被分解，并且与TIM一起进入细胞核，继续反馈回路。
至此，我们弄明白了生物的节律基因如何作用。事实上，哺乳动物（包括人）的生物钟机制很复杂，因为并不是一个回路起作用，而是几个回路相互制约。科学家也不满足于昆虫身上的实验，于是他们把目光投向了同为哺乳动物的老朋友——小鼠。
来自美国得克萨斯大学西南医学中心（University of Texas Southwestern Medical Center）的约瑟夫·高桥（Joseph Takahashi）博士和他的团队，在经过几次筛选就找到了“梦中情鼠”——“G1-25”标本，这只小鼠的基因构成可能有一个强有力的突变，能帮助精准定位影响节律的基因。
约瑟夫·高桥（右）
1994年，高桥博士和他的团队命名了小鼠的clock（Circadian Locomotor Out-put Cycles Kaput）基因（简称clk，意为“昼夜节律运动输出周期故障”）。三年后，他们识别并克隆出小鼠的clock基因。clk的搭档bmal1随后也很快于1998年被发现。1999年，高桥博士的团队又克隆出了人类的clock基因。
高桥博士对clock基因的克隆缩小了昆虫和更为复杂的生物体的昼夜周期之间的差距。它改变了我们对生物钟的认知，并形成了整个理论基础。
敲掉节律基因，
小鼠变“胖鼠”
时间来到2003年，诺奖得主杰弗里·霍尔教授在研究一个奇怪的家庭中发现，这个成员在晚上六、七点入睡，早上三、四点就醒的早睡家族，他们的异常习惯源自于某个家庭成员的per2基因突变。研究人员将这种基因转移到小鼠身上，以便更好地研究。
奇怪的事情发生了，获得这种基因后的小鼠，不仅开始早睡早起，就连饮食习惯也发生了变化。研究人员发现，老鼠有了这种睡眠基因后，就连控制饮食的per1基因也发生了突变。由于吃得更多，这组老鼠的体重也增加了，随之而来的是肥胖问题。
在正常情况下，这些回路会在同一时间打开和关闭，以保持睡眠和饮食周期的平衡。然而，如果这些基因中的任何一个发生突变，这将打破这种联系，从而阻止有机体的各种生物钟同步。
迈克尔·罗斯巴什（Michael Rothbash）教授在2013年的一项肥胖研究中发现，通过调节小鼠的LGR4基因开关，可以影响肥胖的发生。
简单地说，如果在小鼠体内去除这个LGR4基因，小鼠的体重会减轻，所有的代谢指标，包括血糖、血脂和血压，都会显著改善。他们的研究进一步发现，LGR4基因实际上具有某种节律基因的特征和功能，它控制着小鼠某些代谢功能的延迟或推进。
敲除一个基因会导致这种现象，而长期的熬夜、节律紊乱更有可能引发一系列复杂的变化。
熬夜会让学生成绩下滑，
严重时可导致老年痴呆
另一位获奖者迈克尔·杨（Michael Young）在2015年的一项研究中发现，由于睡眠不足，神经突触会被星形胶质细胞吞噬。
这些星形胶质细胞的作用就像微型真空吸尘器，当大脑连接变弱和分裂时，它们开始清除突触细胞，这减少了神经递质，导致大脑中的神经传导变慢，反射变长。换句话说，熬夜可以让你的大脑开始自我吞噬
一项来自伯克利加州大学（UC Berkeley）和东北伊利诺伊大学（Northeastern Illinois University）的针对15000名大学生的新研究显示，学生的成绩的确受到他们睡眠类型的影响。昼夜节律与上课时间不一致的学生学习成绩较差，有些还受到慢性疲劳的影响。
同时，长期睡眠不足(连续5天熬夜)会导致小胶质细胞激活的迹象增加。因为低水平的持续小胶质细胞激活可能导致严重的大脑疾病，如阿尔茨海默病(痴呆症)。其他形式的神经退行性病变被观察到持续的小胶质细胞激活。
小胶质细胞
迈克尔·杨还发现，一些负责调节节律基因的关键基因失效，会增加患有癌症的风险。此外，不按时吃饭睡觉不仅会引发肥胖，还会引发糖尿病、高血压、高脂血症等代谢性疾病。
除此之外，日程不规律、睡眠易中断的人更容易情绪低落。《柳叶刀·精神病学》发表的一项针对91000多人进行的研究表明，生物钟扰乱与情绪低落相关，导致抑郁症、焦虑症和其他心理健康问题。
熬夜还会让你“累丑”，
再贵的眼霜也不如一夜好觉
瑞典斯德哥尔摩大学发表于《Sleep》的一项研究表明，熬夜后的人面部会留下7种降低颜值的“奖章”。
这项研究招募了40名参与者，请他们看一系列人们在正常睡眠和熬通宵（连续31小时不睡）后的照片，然后对照片中人们的各种面部细节、疲劳度和悲伤度进行打分。
结果显示：熬夜后的人几乎把“累”字写在了脸上：皮肤苍白、嘴角下垂、黑眼圈、眼睛周围皱纹多、眼睑下垂、眼睛发红、眼睛肿胀、眼睛呆滞……同时，他们在熬夜后不但显得更疲劳，看上去还更悲伤。
伦敦睡眠学校报告显示，一周内，每天减少两小时的睡眠就会给外表带来严重影响。因为减少睡眠，参与调查的女性中长出细纹和皱纹的人数上涨了45%，长出斑点的上涨了13%。
此外，熬夜、作息不规律还会引起精神紧张，产生应激，引起甲状腺激素、雄激素分泌过多刺激皮肤，导致皮脂腺分泌更加旺盛，容易堵塞毛孔，形成痤疮，也就是我们熟知的“痘痘”和粉刺……
咱就说，为了这张脸，说什么也坚决不能再熬夜了！
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利用好生物钟的规律，
让治疗更有效！
看了以上几方面的熬夜危害，大家是不是更能从科学角度意识到生物钟对人体健康的重要性了呢？其实，生物钟控制着人们的健康、习惯和幸福感，这一“智能”的内置系统告诉我们的身体何时睡觉、进食和醒来。它调节着人体许多的生理过程，并且影响着体温、激素分泌、消化系统等等。
人的“主生物钟”位于两个非常小的叫作视交叉上核（SCN）的结构中。下丘脑直接接收来自眼睛的输入信号，如光和黑暗，并相应地调节睡眠和觉醒模式。一天中，受节律基因影响，人的身体会周期性地释放某些蛋白质和化学物质，以调节生物钟。
当太阳升起时，光照刺激SCN开始执行一些功能，如提高体温和释放激素以促进活动和觉醒。在一天的晚些时候，帮助诱导睡眠的激素，如褪黑素在黑暗到来时释放，帮助人放松，平静地结束一天的生活。
正是一些我们认为理所当然的简单的事情，如日升日落，调节着我们的身体，使之保持完美协调。
随着医学研究的进步，生物钟的密码被科学家不断破解，人们逐渐发现，掌握生物钟的规律不但能帮助人保持健康，而且可以增强对某些疾病的治疗效果。
研究表明，一些药如果在一天中特定的时间服用，可能会更有效。例如，降低胆固醇的药物在晚间服用更有效，因为胆固醇的合成在睡眠状态时达到顶峰。
了解个体的睡眠类型能使药物治疗变得个性化、精准并因此更有效。根据肿瘤和生物医学家弗朗西斯·列维博士（Dr Francis Lévi）的说法，根据身体的昼夜节律进行化疗具备巨大的优势，副作用更小且治疗更成功。
所以，读到这里的你，还熬夜吗？
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参考资料：
https://www.derucci.com/webView/sleepPaper.jhtml
https://www.intefrankly.com/articles/The-2017-Nobel-Prize-is-out-the-reason-youre-getting-ugly-and-dumb-and-theyve-finally-worked-out/9e1dbae2ebce
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23997369/
https://www.executivehealthsolutions.com.au/blog/2019/april/the-impact-that-losing-two-hours-of-sleep-has-on-your-health/
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