文|胡说

编辑|胡说

前言

为了确定和描述发生在大脑内的生物过程，李维伊-蒙塔尔奇尼在1987年首次研究了神经营养理论，即在发育过程中，神经元会过量产生，只有那些确保突触连接的神经元才能存活下来。

那些不能建立突触连接的神经元通过细胞凋亡而被消除，只有在原始人口20%的地区存活了下来，这个数字并不是预先确定的。

在发育过程中，神经元与分泌神经营养因子的靶细胞连接，营养因子是支撑神经系统发育和功能的主要分子，它们调节神经元数量、回路形成、突触传递和学习和记忆。

这些事件也发生在遥远的动物的大脑中，包括软体动物和苍蝇内部，神经营养因子促进神经元存活和神经元死亡，它们通过两种不同的机制来实现。

脊椎动物神经营养因子

在哺乳动物中，迄今已发现四个营养因子，包括神经生长因子、脑源性神经营养因子的结构和功能同源性、神经营养因子3和神经营养因子4，所有这些都存在于大多数脊椎动物。

神经营养因子4在鸟类中不存在，硬骨鱼也有额外的神经营养因子，这表明随着时间的推移发生了基因丢失和重复事件。

营养因子作为前神经营养因子前体合成，并加工生成前神经营养因子，后者由n端前结构域和c端Cys-Knot组成。

营养因子可以以全长形式分泌或作为被裂解的营养因子分泌，前神经营养因子被丝氨酸蛋白酶的前转化酶家族成员以及Furin进行蛋白水解，以产生成熟的加工蛋白，神经生长因子也可以被激肽酶家族的蛋白酶裂解。

经过处理后，营养因子形成同型二聚体，其中6个保守的半胱氨酸残基产生半胱氨酸结形式，这些同型二聚体然后通过构成型分泌途径或调控途径分泌。

营养因子结合不同类型的质膜受体，包括受体酪氨酸激酶TrkA、TrkB、TrkC、非典型TNFR超家族成员p75泛神经营养因子受体、吸附素和整合素。

最初人们认为促神经营养因子仅限于促进成熟区域的折叠，或将成熟的营养因子分为连续分泌或调节分泌途径。

然而现在已知道，前神经营养因子和成熟神经营养因子可以根据它们的结合伙伴产生不同的结果。

Pro神经生长因子和pro脑源性神经营养因子可以在体外被细胞外蛋白酶MMP7和纤溶酶切割，形成一种有助于突触可塑性的蛋白酶，形成成熟的神经生长因子和脑源性神经营养因子。

前神经营养因子与神经营养因子受体具有高亲和力的结合，促进细胞死亡，在不表达任何Trk受体的血管平滑肌细胞系中，pro神经生长因子与神经营养因子受体的结合导致了细胞凋亡率的增加。

这种凋亡表型不仅依赖于pro神经生长因子与神经营养因子受体的结合，还依赖于与共同受体1型跨膜受体linVps10p的结合。

pro神经生长因子促进细胞死亡的能力已在许多不同类型的细胞类型中得到证实，包括少突胶质细胞、皮质脊髓神经元。

在培养的交感神经元中，pro脑源性神经营养因子与神经营养因子受体的结合也会导致细胞凋亡率的增加。

一个单核苷酸多态性，在脑源性神经营养因子的前区用一个蛋氨酸取代缬氨酸，会导致与记忆相关的问题和海马功能异常。

这种Val/Met的改变导致了脑源性神经营养因子向突触的有害运输，从而导致了脑源性神经营养因子整体释放的下降。

成熟的营养因子可以同时结合神经营养因子受体和Trk受体，营养因子对不同的Trk受体具有特异性的亲和力，神经生长因子优先与TrkA、脑源性神经营养因子和神经营养因子4与TrkB结合，神经营养因子3与TrkC结合。

成熟的营养因子与Trk受体的结合导致酪氨酸残基的二聚化和自磷酸化，随后导致许多信号级联的激活。然后这些途径以细胞特定的方式调节差异基因表达。

促进细胞存活可通过磷脂酰肌醇3-激酶-Akt途径介导，Akt磷酸化许多底物，包括叉头、B细胞白血病、淋巴瘤2相关死亡蛋白、Caspase9和激酶。

此外，Ras可以直接与PI3-K相互作用，其中Ras抑制抑制神经生长因子活性。

细胞生存也可以通过丝裂原活化蛋白激酶信号通路来介导。

这种级联反应诱导了BLC-2和环状AMP响应元件结合蛋白的活性或表达，这两种蛋白都是抗凋亡蛋白Trk受体，也能够磷酸化PLC创建一个活性酶的能力将磷脂酰肌醇肌醇三磷酸进而增加细胞质Ca2+和二酰基甘油、激活蛋白激酶，激酶参与ERK通路。

在没有Trk受体的情况下，成熟的营养因子也会结合神经营养因子受体，通过NFKB介导细胞存活。

在培养的表达神经营养因子受体但不表达TrkA的皮质神经元中，成熟的神经生长因子能够抑制谷氨酸诱导的细胞毒性引起的细胞死亡。

神经生长因子与p75NT的结合也促进了包括新皮层神经元在内的不同细胞系和组织中的细胞存活、感觉神经元和人类乳腺癌细胞系。

相比之下，成熟的营养因子也可以结合神经营养因子受体为了诱导细胞死亡通过c-Jun氨基末端激酶，即显性负JNK和JNK信号抑制剂能够抑制神经营养因子受体诱导海马神经元和少突胶质细胞死亡。

整体的细胞存活或细胞死亡结果取决于NT受体的细胞环境以及proNT或成熟NT的分泌。

一般来说，成熟的营养因子优先结合Trk受体介导细胞生存，而前营养因子结合神经营养因子受体介导细胞死亡，但这并不是唯一的，因为成熟的营养因子也能够结合神经营养因子受体，调节生存和死亡。

脊椎动物TLR

脊椎动物TLRs为先天免疫和适应性免疫提供了病原体检测系统，tlr的功能主要是研究其在免疫中的作用。

然而，中枢神经系统并没有完全从致病性损伤中去除，在神经先天免疫调节反应中是必需的，并发现在小胶质细胞中广泛存在。

因此，TLRs可以在中枢神经系统内的免疫和发育能力中发挥作用，TLR在中枢神经系统损伤和疾病期间被激活，细胞数量调节，神经突生长和学习和记忆。

小胶质细胞是广泛遍布哺乳动物中枢神经系统的免疫细胞，通过多种prr，包括所有已知的TLRs均在小胶质细胞中表达；

TLRs是1型完整的膜受体，每个体都包含一个n端识别外域、一个胞外LRR基序和一个c端信号域。

tlr的序列同源性分为6个亚科，并不是所有的脊椎动物都有每个亚科的成员。例如，人类TLRs由10个成员组成，可分为1到5个亚科。

每个亚家族包含不同数量的LRR基序以及不同程度的n端糖基化。

第1组患者分别为hTLR-1、hTLR-2、hTLR-6和hTLR-10，它们被发现在质膜上，并对含有脂磷壁酸等脂质的pamp有反应。

信号传导通过与hTLR-1和hTLR-6形成复合物而发生，胞外结构域包含19个LRR基序，其中有3到8个n-链糖基化位点。

利用半定量RT-PCR和流式细胞术技术，在金黄色葡萄球菌和PGN暴露后，N9小胶质细胞中TLR-1、-2和-6的表达增加。

组2由hToll-3组成，它定位于核内体，并通过检测大多数病毒产生的dsRNA而被激活。

它包含23个细胞外lrr和至少11个n-联糖基化位点，证明TLR-3可以负调控神经祖细胞的增殖，影响记忆的形成和行为。

缺乏TLR-3的小鼠在被西尼罗河病毒攻击后显示出小胶质细胞激活减少。

这种逆转录病毒产生dsRNA，随后便确定原代小鼠小胶质细胞通过TLR3识别dsRNA。

第3组由hTLR-4组成，由于其对脂多糖的反应，它已得到了广泛的研究，它需要共同受体MD-1和CD-14才能发出最有效的信号。

hTLR-4包含21个细胞外lrr以及5-10个n-联糖基化位点。

TLR-4已被证明可以调节细胞死亡，科学家已经记录了TLR-4通过JNK依赖的信号级联促进细胞死亡。

第4组含有hTLR-5，它对细菌鞭毛蛋白有反应，该受体主要存在于肠道固有层树突状细胞中。

hTLR-5包含20个lrr和一个预测的7个n-联糖基化位点。

第5组包含hTLR-7、hTLR-8和h-TLR-9，它们定位于核内体并识别核酸PAMPs。

它们有25个细胞外lrr，并与预测的14个位点和18个的n-链糖基化位点高度糖基化。

这些结果可能表明TLR-9抑制的能力可以预防阿片类药物使用后的脑损伤。

信号传递发生在两个胞外结构域被一个配体结合，在hTLR-4的情况下，两个MD-2分子与一个单一的受体结合。

作为响应，9个细胞质TIR结构域二聚并激活下游靶点，包括MyD88、MAL、TRIF和TRAM，导致进一步的下游信号事件。

一旦被激活，细胞内过程就与已经描述的果蝇toll同源，并最终表达炎症细胞因子。

在某些情况下，如坏死过程中，内源性配体如透明质酸也可以在不需要pamp的情况下激活TLRs。

10个htlr中的一些已经在神经元中检测到，有证据表明，它们利用神经元发育中发挥作用，在空间和时间上不同的神经元细胞类型的非典型神经元信号通路发挥作用。

例如，在树突中TLR4激活信号通过MyD88依赖的途径激活NF B，并产生细胞因子或TRIF，从而产生STAT-1/2。

相比之下，星形细胞TLR4激活MyD88依赖的通路，而不是TRIF依赖的通路。

TLR-8最初沿轴突束表达，在神经元体中更广泛，表明在发育过程中功能发生变化。

TLR-8的激活会导致原发性神经元突起长度的减少和独立的神经元死亡，TLR-8抑制可挽救这些表型。

在神经元回路的发育过程中，神经元TLR-3通过DAMP mRNA的poly 1C的激活导致生长锥的崩溃和神经突生长的抑制，而不依赖于NF-B，在DRG神经元和E14小鼠胚胎大脑中，这并没有增加细胞死亡。

这表明，不同组织或细胞中不同tlr的信号传递结果可能显著不同，这突出了在发育过程中涉及其他信号通路的可能性。

一些tlr已被证明与认知有关，在小鼠中，TLR-3的缺失导致工作记忆形成和保留缺陷和焦虑反应增加。

此外，TLR-9功能的丧失会导致学习和记忆保留能力的下降。

在损伤后，例如缺血性损伤、中风这些损伤，小胶质细胞TLR-2和TLR-4的激活有助于神经元损伤，并促进由JNK信号通路和转录因子AP-1介导的细胞死亡。

总结

在大脑皮层神经元中，这两种恢复水平均显著增加，而TLR-2或TLR-4缺失的小鼠的神经系统恢复能力显著增加。

相比之下，TLR-3或TLR-9和TLR-9均未见这些表型。

参考文献：

DSC1通道依赖性对拟除虫菊酯敏感性的发育调控。陈旭婷王媛媛吴文军柯东胡赵农。农药生物化学与生理学，2018年

果蝇钠通道1（DSC1）：电压门控阳离子通道的一个新家族的创始成员。柯东，杜博士，王林信，徐鹏。农药生物化学与生理学，2015年

苦皮藤素Ⅳ和Ⅴ混合物对果蝇幼虫神经肌肉兴奋性接点电位的影响. 胡兆农;吴文君;贺秉军;刘安西.昆虫学报,2005

拟除虫菊酯对昆虫钠通道作用的研究进展. 吴家红,赵彤言.寄生虫与医学昆虫学报,2004

植物源杀虫剂开发利用现状及前景展望. 孙小洁,李庆,易成波.经济林研究,2004