从原研生物制品与非原研生物制品的差异 谈胰岛素的临床应用

作者：中国医科大学附属第四医院 都健

随着原研药的专利保护期到期，其仿制产品的开发也在加速进行中。但由于原研生物制品的特殊性，使其很难被完全精确复制。胰岛素作为目前被普遍使用的一种生物制品，临床医生对原研胰岛素和非原研胰岛素的药品差异及临床差异认识尚不充足，本文将通过总结原研与非原研生物制品的差异，分析胰岛素的临床应用策略，希望对读者的临床实践有所裨益。

都健

教授、主任医师、博士生导师

中国医科大学附属第四医院副院长

内科教研室兼内分泌代谢病科主任

化学药品与生物制品，有何区别？

化学药品 化学药品的特点是分子量小、结构简单，稳定性通常较好，可以通过化学方法合成¹，常见的阿司匹林、二甲双胍、阿卡波糖、氯沙坦钾片等均属于化学药品。

生物制品 生物制品的特点是分子量大、结构复杂，稳定性容易受外界环境的影响，不如化学药品稳定¹。胰岛素、单克隆抗体、疫苗等则属于生物制品。生物制品多产生于活体生物，药物结构及生产工艺较为复杂，生产过程中变量众多。在仿制过程中，培养细胞系的不同、培养环境的细微变化、生产温度的轻微不同等，都可能对最终的产物产生明显影响，导致很难完全精确仿制，只能生产出与原研药疗效及安全性相似的生物制品。

原研生物制品与非原研生物制品，注册评审要求有何不同？

在谈及仿制生物制品时，需要首先明确生物类似药和已有国家药品标准的生物制品的概念及区别。由于生物制品的特殊性，各国都很重视其监管制度，中国也出台了生物类似药的相关政策，明确了生物类似药的定义及注册评审要求。

生物类似药 2015年原国家食品药品监督管理总局颁发《生物类似药研发与评价技术指导原则（试行）》²，确定了生物类似药的监管框架，界定了生物类似药和参照药的定义，并且规定了技术审查的基本原则等。生物类似药是指在质量、安全性和有效性方面与已获准注册的参照药具有相似性的治疗用生物制品。在生物类似药的开发及评审过程中，必须通过一系列比对试验，从药学研究、非临床研究、临床研究三方面逐步递进地证明其与原研参照药的相似性，上述条件均满足的才能称为生物类似药。

已有国家药品标准的生物制品在2015年中国第一部生物类似药指导原则问世之前获批的仿制的生物制品，并未按照2015年指导原则与原研生物制品开展全面相似性比对研究，它们大多是按照2007年《药品注册管理办法》³生物制品注册分类中“已有国家药品标准的生物制品”进行申报，在申报过程中不要求与原研生物制品进行药学比对和非临床比对等全面的相似性对比，一般仅需进行Ⅲ期注册试验。因此，这类生物制品只能称为“已有国家药品标准的生物制品”，而不可称为“生物类似药”（图1）。

图1 原研生物制品、生物类似药、已有国家药品标准的生物制品，三者注册评审要求不同

目前，我国仅有4个品种的生物类似物获批上市，均为抗肿瘤药物，包括利妥昔单抗生物类似药、阿达木单抗生物类似药、贝伐珠单抗生物类似药、曲妥珠单抗生物类似药。目前尚无任何一个已上市的胰岛素产品被批准为生物类似药，相关的产品都是按照已有国家药品标准的生物制品注册和评审的。

原研与非原研胰岛素在临床应用中的思考

胰岛素是临床糖尿病管理中不可或缺的手段，深刻认识原研胰岛素与非原研胰岛素的特性是合理规范应用这些药品的前提。众所周知，胰岛素作为生物制品，其生产过程非常复杂。首先要获得胰岛素的基因片段，后将胰岛素基因片段转入酵母菌或大肠杆菌等载体内，大规模培养载体，使之合成大量胰岛素。此后再进行进一步的糖基化修饰、分离、提纯，获得最终用于临床治疗的胰岛素制剂⁴。在获批上市前，原研胰岛素都进行了严格、规范的新药临床前研究及临床研究，拥有完整的安全性和有效性研究数据。

正是由于生产过程复杂，因此胰岛素很难完全精确地被模仿，并且生产过程中任何细微的变化，均可能改变药物的纯度和杂质，从而影响药物的疗效及安全性。原研胰岛素上市多年，工艺成熟、质量稳定，且经过广泛临床应用，在疗效和安全性方面都积累了大量临床经验和循证医学数据。这是非原研胰岛素所不具备、也无法比拟的。因此在制定胰岛素方案、药物转换时，还需要考虑药物的疗效和安全性、特殊人群适应证、上市后风险管理等诸多因素。

药物转换目前对于非原研生物制品的免疫原性经验比较有限，因此药物互换存在一定潜在风险。换用另一种类型或品牌（如规格或生产商）的胰岛素制剂的过程，必须在严密的医疗监控下进行。一项回顾性分析研究发现由非原研胰岛素更换为原研胰岛素治疗后，在胰岛素剂量相似的情况下，使用原研胰岛素患者的空腹血糖较使用非原研胰岛素者控制得显著更好（7.3 mmol/L对8.03 mmol/L，P=0.0116）；另有一项国外多中心、开放标签、观察性研究^{5 6 7 8}显示，在达到相似血糖控制的情况下，原研胰岛素较非原研胰岛素每日所需剂量显著更少（P=0.0004）。

此外，还有一个需要注意的问题是更换不同品牌的胰岛素，需要更换其配套的胰岛素注射装置，这不仅增加患者经济负担，同时还为患者带来操作上的不便⁹。一项对不同胰岛素注射装置进行比较的研究¹⁰提示，皮下注射5 U胰岛素时，非原研胰岛素笔的注射剂量变异系数高于原研胰岛素笔（3.5%对3.1%）；该研究还发现，不论以6 U/秒，还是10 U/秒的速度注射胰岛素，非原研胰岛素笔的注射推力均显著高于原研胰岛素笔（图2）。

图2 原研胰岛素笔的注射剂量准确性及注射推力均优于非原研胰岛素笔

适应证外推原研生物药的适应证，包括在特殊人群中的适应证，均需在特定人群中进行相关临床试验才能获批。而适应证外推是指经过一系列比对试验从药学、非临床和临床研究方面证实与原研参照药相似的生物类似药，才可以考虑将适应证外推至与原研参照药一致的适应证。

同时，生物类似药是否能进行适应证外推还需要由药品审评部门批准。国家药品监督管理局（NMPA）对生物类似药的适应证外推也提出了一定要求²：①临床比对试验中，对外推适应证的安全性和免疫原性进行充分的评估；②需根据产品特点个案化考虑。对合并用药人群、不同合并疾病人群及存在不同推荐剂量等情形下，进行适应证外推时应慎重。那么，对于未经过与原研生物制品进行全面相似性对比的已有国家药品标准的生物制品，其适应证应在相关特殊人群中进行相应临床试验后才可获得。

命名规则的建议对药品名称进行规范化管理不仅有利于医生处方和患者用药的准确性，更重要的是有利于药品上市后不良反应的可追溯。目前各国监管机构对于生物类似药的命名规则各有不同，但采用“可区分”的命名是各国共同遵循的原则¹¹，建议在通用名后增加不同后缀进行区分。而对于已有国家药品标准的生物制品，如非原研胰岛素，更应采取可区分、甚至更严格的命名规则，以便医生及患者区分两者，提高患者临床用药的安全性。

上市后风险管理上市药物实施的风险管理是保障药品安全有效使用的关键¹²，包括美国和欧盟在内的国家都建立了强有力的药物警戒系统，通过不良事件报告、上市后继续提交免疫原性相关数据、可追溯的药物信息等措施，控制生物类似药的相关风险。目前国内此方面举措相对薄弱，临床医师、药师应加强警惕，确保用药安全。对于作为按照已有国家药品标准的生物制品申报，而非按照生物类似药申报的非原研胰岛素，更应参照欧美经验，通过多种措施，控制用药风险，保证患者安全。

小结

原研生物制品、生物类似药和已有国家药品标准的生物制品的概念及评审要求是不同的。原研胰岛素上市多年，工艺成熟、质量稳定，并且经过广泛临床应用，在疗效和安全性方面都积累了大量临床经验和循证医学数据，在这方面，非原研胰岛素是无法比拟的。未通过“生物类似药”注册的非原研胰岛素，缺乏相似性证据，实际临床疗效、安全性、免疫原性等还需要更长时间、更大规模的临床数据进一步验证。

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