ASCO肾癌及前列腺癌进展，李长岭教授帮你理清

李长岭教授全方位分析肾癌免疫治疗进展、前列腺癌新型特异标志物等热点话题！

一年一度的全球肿瘤界盛会——美国临床肿瘤学会（ASCO）年会已举办完毕，但讨论仍在继续。为了让临床医生更快、更好地了解泌尿及男性生殖系统恶性肿瘤领域的新研究、新技术、新理念，“医学界”特邀中国医学科院肿瘤医院泌尿外科主任医师、中国抗癌协会（CACA）泌尿男生殖系统肿瘤专业委员会候任主任委员李长岭教授对本届ASCO年会上该领域的热点研究、治疗现状等相关问题进行全方位解答和分析。

晚期肾癌：

从靶向治疗时代进入免疫治疗时代

这次ASCO肾和膀胱肿瘤的口头报告专场中，我们看到了众多免疫治疗应用于肾癌的研究，其中不少是联合治疗。李长岭教授为我们深入解读了肾癌免疫治疗的研究进展和未来挑战。

摘要5001是关于帕博利珠单抗+阿昔单抗相比较舒尼替尼对于晚期肾癌一线治疗的最新分析，该研究支持在未经治疗的进展期透明细胞肾癌中帕博利珠单抗+阿昔单抗可作为标准方案。

摘要5005则提出了进展期肾癌中纳武利尤单抗（NIVO）+Ipilimumab（IPI）的优化治疗方案，其结论为不推荐NIVO应用后根据患者反应添加IPI的方案。单独使用NIVO治疗的部分患者可以在1年内维持持久反应，目前不建议在没有毒性的情况下提前停用NIVO。

图1 研究主要结果

摘要5006是针对NIVO+IPI联合挽救性治疗应用于未经治疗晚期肾癌的II期研究，结论表明：NIVO方案可作为一线治疗方案，尤其是对IPI和酪氨酸激酶抑制剂（TKI）反应不良的患者，也包括国际转移性肾细胞癌数据库联盟（IMDC）预后好的患者，或者有辅助性治疗潜力的患者。NIVO+IPI联合应用优于NIVO单药，尤其是针对IMDC预后中等或差和有肉瘤分化的患者。

摘要5007指出NIVO+IPI在难治性晚期局部进展肾癌的治疗中，对于之前应用免疫检查点抑制剂进展，包括之前曾接受多种治疗方案的患者可产生持续反应且副反应可控。

李长岭教授点评

上述研究一方面揭示出，目前晚期肾癌总体上从靶向治疗时代进入了免疫治疗时代，大量研究对免疫治疗联合应用以及免疫联合靶向治疗的应用进行了探索。不少免疫治疗相关报道提示目前晚期肾癌的免疫治疗效果不尽人意，多个临床试验在探索优化二线治疗，并总结失败经验以谋求更有效的治疗手段。

但是，这些数据都来自国外，国内目前批准用于免疫治疗的药物还不多。随着国内外新药未来在我国的批准上市，结合我们拥有的大量病例，将有利于开展相关临床研究。希望今后我们的数据和研究可以更多出现在ASCO大会上，发出中国的好声音。

PSMA：

前列腺癌诊断和治疗的新型标志物和靶向治疗药物

前列腺特异性膜抗原（PSMA）在大多数前列腺癌病灶中高表达，因而成为前列腺癌诊断和治疗的新型标志物。PSMA在我国前列腺癌领域的应用现状如何？相关技术的应用前景又是怎样呢？先来看看相关研究。

摘要5500提出了一种新的治疗方案TheraP：即放射性标记物镥进行PSMA标记（LuPSMA）治疗方案。研究比较了该方案和固定多年的二线治疗方案——卡巴他赛在多西他赛一线治疗后进展的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者中的疗效。此项研究为首次报道，其结果表明LuPSMA的PSA50-RR高于卡巴他赛，且副反应更小，为mCRPC治疗提供了新思路。

摘要5501着眼于PSMA靶向成像技术18F-DCFPyL-PET/CT对生化复发（BCR）前列腺癌患者的治疗影响，结果表明PyL-PET/CT可在前列腺特异性抗原（PSA）水平较低的生化复发患者中使用，并定位较小的隐匿性病灶，对于外科治疗或放疗有导向性作用。

摘要5502评价了使用放射性元素68Ga进行PSMA标记用于根治性前列腺癌切除术和盆腔淋巴结清扫术的准确性。研究选择考虑有淋巴结转移或局部进展的高危病人入组，比较治疗后影像学和病理学的敏感性和特异性。

结果显示：在接受前列腺癌根治术（RP）和盆腔淋巴结清扫（PLND）的中至高危前列腺癌患者中，68Ga-PSMA-11 PET检测到盆腔淋巴结转移的敏感性为0.40，特异性为0.95；阳性预测值和阴性预测值分别为0.75、0.81。PSA指标越高，检测方法的敏感性越高，当淋巴结病变大于4mm，敏感性、特异性皆较高。

图2 敏感性与特异性结果

李长岭教授点评

上述研究都围绕PSMA应用于前列腺癌转移病灶的诊断与治疗这一热点问题展开。PSMA能够在前列腺癌转移灶上高表达，包括骨、软组织、淋巴结等，利用放射性元素标记PSMA来提高诊断的特异性与敏感性以及治疗前列腺癌转移灶的靶向治疗，其应用前景非常广阔。目前国内同位素标记的PSMA PET/CT应用还不是特别普及，这方面有待提高。

另一个应用方向就是针对前列腺癌的分期。现在通常使用CT和MR结合PSA综合考虑疾病是局限的、局部进展还是转移的，但这些检查的敏感性与特异性都远低于同位素标记的PSMA PET/CT。因此，这项技术可能会重新定义我们的传统分期，带来全新的重新分期！

新型内分泌治疗药物未来可期

雄激素剥夺治疗（ADT）是前列腺癌领域的重要治疗方法。本次大会上有几项涉及该领域的重要研究，李长岭教授对这些研究进行了深入解读。

摘要5503是一项关于高危局限性前列腺癌在前列腺切除根治术之前进行强力ADT新辅助治疗的II期临床试验。研究入组118例GLeason评分≥4+3，PSA＞20ng/ml或前列腺MRI显示为T3，淋巴结＜20mm的患者，利用阿比特龙+泼尼松+阿帕鲁胺+亮丙瑞林（APAL）或阿比特龙+泼尼松+亮丙瑞林（APL）分别对患者进行6个周期（28天×6）的ADT，然后行根治术，术后测定其病理完全缓解（pCR）率和微小残留病变（MRD，肿瘤≤5mm）发生率。

结果表明，对于高危前列腺癌患者采取新辅助激素治疗后再进行根治术，可在21％的患者中产生良好的病理反应（pCR和MRD≤5mm）。治疗组之间的病理反应相似。

表1 研究主要结果

摘要5505摒弃了易产生心血管疾病等副作用的传统内分泌治疗方案，采用了新型的内分泌治疗，包括阿比特龙、阿帕鲁胺（APA）等药物，比较了晚期前列腺患者治疗中应用阿比特龙+泼尼松（AAP）、APA单药与AAP+APA治疗疗效。

结果显示：AAP+ADT和APA+AAP组在PSA反应方面表现出很高的有效性。第25周，所有治疗组都可达到影像学疾病非进展控制以及PSA下降≥80％；单独用APA治疗毒性较小。因此，使用APA+AAP和APA单药是可行且有效的。

摘要5602即HERO III期临床试验是关于口服Relugolix（一种口服GnRH受体拮抗剂）与亮丙瑞林治疗晚期前列腺癌的结果比较。结果显示Relugolix优于亮丙瑞林，主要优势为拮抗剂的应用可使患者迅速达到去势水平；而亮丙瑞林作为一种激动剂，患者用药4周后雄激素水平先升高再降低。停药90天后Relugolix组患者睾酮恢复比例高于亮丙瑞林。

表2 研究主要结果

摘要5515是关于PROSPER研究的最终总生存（OS）数据报道，探讨了恩扎卢胺（ENZA）在非转移性去势抵抗性前列腺癌（NM-CRPC）患者中的疗效。结果显示，NM-CRPC患者在ENZA治疗后可显著降低27%的死亡风险，表明ENZA+ADT能够改善PSA迅速升高的NM-CRPC患者的OS。

李长岭教授点评

传统内分泌治疗实际上是存在一些问题的，治疗方案和副作用也饱受争议。新型内分泌治疗药物特别是阿比特龙和阿帕鲁胺出现后，三大指南都将阿比特龙作为前列腺癌患者的一线治疗用药。由此可见，新型内分泌治疗药物的出现改变了内分泌治疗现状。

口服GnRH受体拮抗剂Relugolix的出现则是前列腺癌患者的又一福音，该药具有方便口服、迅速达到去势效果、缩短治疗时间、降低治疗费用等优势。恩扎卢胺在NM-CRPC患者中具有重要的临床意义，可显著降低该类患者的死亡风险。这些新型药物的组合应用，对于一些难治性患者可能会有更好的疗效，这一点值得我们期待。

精准医疗好帮手——肿瘤生物标志物

生物标志物的应用能够让治疗更加精准，本次大会也报道了如循环肿瘤细胞（CTC）、基因甲基化、循环肿瘤DNA（ctDNA）等相关研究。近年来泌尿肿瘤领域生物标志物的研究有哪些重要进展？如何指导未来的临床实践？

摘要5506比较了Orteronel和比卡鲁胺结合ADT应用于转移性去势敏感性前列腺癌（mCSPC）的疗效，选取治疗后7个月PSA (7mPSA)≤0.2ng/ml、0.2~4.0、＞4.0这3个终点，计数外周血CTC个数并评估患者预后。结果表明CTC可作为PSA反应及mCSPC的预后标志物，但具体机制还需进一步研究。

摘要5507对新鲜冷冻的组织标本进行全基因组、全甲基化和全转录组测序，发现mCRPC存在过度甲基化的情况，甲基化态势与预后呈负相关。该研究还报道了两种新的甲基化相关基因突变：TET2与DNMT3B。

图3 研究主要数据

摘要5508是一则ctDNA动力学与治疗反应和影像学无进展生存期（rPFS）相关的报道，该研究指出ctDNA和阳性PFS相关，并提示ctDNA和C3D1治疗阶段量的变化，与肿瘤预后好坏相关。

李长岭教授点评

CTC、基因甲基化和ctDNA这些生物标志物如今越来越受到大家的重视，这几项研究都在泌尿肿瘤系统的生物标志物方面进行了深入探索。现在国内外对于生物标志物的认识仍处于研究阶段，尚未应用于临床，但代表了一种很好的方向。我们可以通过这些标志物来发现肿瘤的微转移，通过甲基化来发现肿瘤的病理分型等。

展望未来

泌尿肿瘤包括三大肿瘤：肾癌、前列腺癌和尿路上皮癌。上述研究对于泌尿肿瘤的临床治疗方案有很大的启示作用。

李长岭教授总结

在泌尿肿瘤领域，未来以下等方向值得研究：

肾癌治疗方面： 在免疫治疗时代转移性肾癌的减瘤术；局部进展期肾癌的新辅助及辅助治疗；新型TKI与免疫药物的组合；pCR病灶的切除与保留；免疫治疗与放疗的结合。

前列腺癌方面：PSMA标记不同放射核素提高前列腺癌的诊断率及治疗率；新型内分泌药物的组合或与化疗组合治疗晚期前列腺癌；局部进展期前列腺癌的免疫或新型内分泌药物新辅助及辅助治疗。

膀胱癌方面：肌层非浸润性膀胱癌的免疫药物的局部应用以控制复发；肌层浸润性膀胱癌的新辅助免疫治疗或化疗加免疫的新辅助治疗。

尿路上皮癌方面：局部进展期上尿路尿路上皮癌的免疫新辅助和辅助治疗；转移性尿路上皮癌的免疫一线、二线治疗或免疫与化疗的组合等。

此外，我们还可以结合肿瘤的发病机制，在泌尿肿瘤系统的生物标志物方面进行进一步探索。

专家简介

李长岭教授

中国医学科院肿瘤医院泌尿外科主任医师、教授

中国癌症基金会理事

中国抗癌协会泌尿男生殖系统肿瘤专业委员会候任主任委员

中国抗癌协会肿瘤光动力治疗专业委员会副主任委员

北京抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专业委员会 主任委员

北京医学会泌尿外科委员会副主任委员

中国临床肿瘤学会理事

欧美同学会医师协会理事

本文首发：医学界

本文作者：Summer Days

责任编辑：Sharon

版权申明

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今日资讯要点提示

• JTO：英国曼彻斯特大学的一项研究发现，放射治疗期间严重淋巴细胞减少是肺癌患者总生存的重要的不良预后因素。

• CCR：华中科技大学同济医学院协和医院的一项研究显示，del-NOTCH突变是免疫检查点抑制剂（ICI）治疗反应良好的潜在预测因子，强调了基因组分析在免疫治疗中的重要性。

• J Cancer Res Clin Oncol：四川大学华西医院的一项单中心回顾性分析发现，对于接受ICI治疗后出现不一致反应（Dissociated response）的晚期肺癌患者，若临床医生判断疾病稳定，继续用免疫药物可以带来总生存获益。

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