Science+Cell连发4文，肠道菌群研究再掀高潮！
08月04日的《热心肠日报》，我们解读了 10 篇文献，关注：菌源宿主同工酶，尿酸代谢，抗微生物肽，蚊子菌群，因果中介分析，性别差异，生命早期，防御素，吸烟。
姜长涛+乔杰+雷晓光+王广等Science：菌源同工酶为改善糖尿病提供新靶点
Science——[56.9]
① 建立一个酶活筛选平台，对110种人类疾病相关酶进行测定，从肠道菌群中鉴定出71个可模拟宿主酶功能的菌源同工酶；② 糖尿病重要靶点二肽基肽酶4（DPP4）的菌源同工酶主要由拟杆菌属表达，其能在肠屏障受损的小鼠模型中降低体内胰高血糖素样肽-1（GLP-1）活性，损害糖稳态；③ 靶向人体DPP4的药物西他列汀对菌源DPP4抑制较弱，与分子结构有关，菌源DPP4可影响西格列汀的治疗效果；④ 通过高通量筛选和结构修饰获得一种选择性的菌源DPP4抑制剂Dau-d4（蝙蝠葛苏林碱衍生物），可改善糖尿病小鼠的GLP-1活性和糖稳态。
【主编评语】
肠道菌群可以产生与宿主功能相似的酶（同工酶），从而影响宿主生理和疾病。然而，这些菌源同工酶可能在基因序列上与宿主酶存在较大差异，因而可能难以通过宏基因组数据挖掘进行鉴定。Science最新发表北京大学姜长涛、乔杰院士、雷晓光以及首都医科大学王广与团队的重磅研究，首次对肠道菌群中潜在的菌源宿主同工酶进行了大规模鉴定，并以菌源DPP4为例，表明这种菌源同工酶可以在肠屏障受损的情况下影响宿主的GLP-1活性、损害糖稳态。同时，菌源DPP4在不同个体间的差异可能是糖尿病患者对靶向人体DPP4药物西他列汀的应答差异的重要原因，而选择性靶向菌源DPP4的候选药物有望改善糖尿病治疗。总之，该研究表明疾病相关的菌源同工酶可作为新的药物靶点，为治疗糖尿病等疾病提供了新思路。（@mildbreeze）
【原文信息】
Microbial-host-isozyme analyses reveal microbial DPP4 as a potential antidiabetic target
2023-08-03, doi: 10.1126/science.add5787
Cell：清除尿酸，肠道菌群有何关键作用？
Cell——[64.5]
① 许多肠菌都可在厌氧条件下代谢尿酸，将其转化为黄嘌呤、乳酸或短链脂肪酸（SCFAs）乙酸和丁酸；② 鉴定出在消耗尿酸的肠菌中广泛存的一个保守基因簇，其编码尿酸降解途径，能将尿酸转化为SCFAs；③ 缺乏尿酸酶的模型小鼠中，肠道菌群耗竭会导致严重的高尿酸血症，而定植消耗尿酸的肠菌可降低尿酸水平；④ 回顾性队列分析显示，使用靶向厌氧菌的抗生素与之后痛风患病风险升高相关。
【主编评语】
人类的尿酸酶是一种假基因（不具有功能），在人类进化的早期就已经失活。Cell最新发表的一项研究发现，肠道菌群中的大量厌氧菌能够代谢尿酸，从而弥补宿主的尿酸酶缺乏。该研究鉴定出肠菌中编码尿酸降解途径的一个保守基因簇，肠菌的这种厌氧尿酸代谢功能对于维持宿主较低的血液尿酸水平、降低痛风风险具有重要作用。总之，该研究揭示了肠菌促进宿主体内尿酸稳态的一种新机制，表明肠道菌群是治疗高尿酸血症的潜在重要靶点。（@mildbreeze）
【原文信息】
A widely distributed gene cluster compensates for uricase loss in hominids
2023-08-03, doi: 10.1016/j.cell.2023.06.010
Science：潘氏细胞分泌肽YY，调控肠道真菌的共生性
Science——[56.9]
① 小肠上皮中，潘氏细胞能产生全长的肽YY（PYY1-36），其被分泌并保留在肠上皮表面黏液层中，而不会被裂解为PYY3-36（内分泌型PYY）；② 不同于内分泌型PYY，PYY1-36具有抗微生物肽活性，主要作用是选择性抑制致病侵袭性的白色念珠菌菌丝，而对其共生性的酵母型影响较小；③ 机制上，PYY1-36是一种阳离子分子，可与真菌菌丝的阴离子表面相互作用，导致膜破坏和转录重编程，从而选择酵母型；④ 小鼠中，PYY可减少白色念珠菌的肠道定植。
【主编评语】
哺乳动物的肠道会分泌一系列多功能肽，其中一些会影响食欲、肠道分泌和肠道运动，而另一些肽则会调节肠道菌群。此前研究表明，肠内分泌细胞产生并分泌的肽YY（PYY）是一种饱腹激素，Science最新发表的一项研究则发现，肠上皮中的潘氏细胞也能分泌PYY，但其形式和功能都与内分泌型的PYY明显不同。源自潘氏细胞的PYY是全长形式，主要被分泌到并保留在肠道黏液层重，是一种抗真菌肽，能抑制肠道真菌白色念珠菌从共生酵母型向侵袭性菌丝型的转化，在肠道真菌群的调控中发挥重要作用。（@mildbreeze）
【原文信息】
Peptide YY: A Paneth cell antimicrobial peptide that maintains Candida gut commensalism
2023-08-03, doi: 10.1126/science.abq3178
Science：一种天然共生菌可抑制蚊子传播疟疾
Science——[56.9]
① 从无法维持疟原虫寄生虫发育的按蚊群落中分离出一种天然的按蚊共生肠菌——鹤羽田戴尔福特菌TC1（Dt）；② Dt能稳定地在蚊子肠道中定植，该菌不影响蚊子生存适性，不会经叮咬传播，能持续抑制疟原虫在蚊子体内发育；③ 机制上，Dt通过分泌一种小分子抑制剂哈尔满碱，抑制蚊子肠道中雌性疟原虫配子的发育，哈尔满碱也可通过接触方式穿过蚊子角质层发挥抑制作用；④ 实地试验和模型研究表明，Dt有望用于疟疾控制。
【主编评语】
靶向蚊子菌群是控制疟疾的新思路。Science最新发表的一项研究发现，按蚊的一种天然共生肠菌——鹤羽田戴尔福特菌（Delftia tsuruhatensis）TC1可以通过分泌特定的小分子抑制剂，抑制疟原虫在蚊子体内的发育，进而抑制疟疾传播。（@mildbreeze）
【原文信息】
Delftia tsuruhatensis TC1 symbiont suppresses malaria transmission by anopheline mosquitoes
2023-08-03, doi: 10.1126/science.adf8141
微生物因果中介分析工具—SparseMCMM_HD
Microbiome——[15.5]
① 提出一个微生物因果中介模型框架（SparseMCMM_HD），通过描绘从不可操纵的暴露组（如种族或地区）到通过微生物组结果的合理路径，揭示微生物组在健康差异中的中介作用；② 该框架可严格定义和量化可操纵的差异度量，通过平衡比较组和参考组间的微生物组谱消除差异度量，并成功扩展了现有微生物群；③ 通过美国肠道项目验证，发现存在BMI差异的参考组和比较组间的微生物组多样性不同，微生物组在减少BMI差异及改善健康方面发挥中介作用。
【主编评语】
微生物组在环境暴露与各种人类疾病间的中介作用已经被逐渐研究和认识。然而，由于暴露的不可操纵性和微生物组数据的独特结构，目前还没有分析框架可以直接用于分析微生物组作为健康差异和临床结果之间的中介。近日，纽约大学格罗斯曼医学院Huilin Li及团队在Microbiome发表最新研究，提供一个因果中介分析框架（SparseMCMM_HD）来研究种族或地区、微生物组和反事实框架下的兴趣结果间的关系，阐明了微生物组在健康差异中的作用，值得关注。（@九卿臣）
【原文信息】
A microbial causal mediation analytic tool for health disparity and applications in body mass index
2023-07-27, doi: 10.1186/s40168-023-01608-9
Nature子刊：性别依赖的肠道微生物持久性变化，具有怎样的的遗传策略？
Nature Communications——[16.6]
① 纳入12415名健康个体的粪便菌群宏基因组测序分析发现，与宿主性别相关的持久性菌株属于常见的母系遗传的菌株，如双歧杆菌和长双歧杆菌亚种；② 两种糖基水解酶 GH101 和 GH136 ，似乎与双歧杆菌和长双歧杆菌菌株的持久性有关，并优先存在于女性胃肠道中；③ 婴儿肠道菌群在出生后的头两年变化大，母婴垂直传播，在肠道微生物群某些成员早期建立中具有重要作用；④ 个体之间的遗传差异，可能会影响临床上针对肠道菌群治疗的反应。
【主编评语】
虽然人类发育过程中肠道微生物组的组成变化已被广泛研究，但菌株的动态变化仍有待全面揭示。Nature Communications近期发表的研究，采用了来自健康人的 12415 个粪便微生物组测序数据，对肠道微生物群成员进行菌株级追踪，以阐明在人的一生中不断演变的生物多样性。研究发现，母系遗传物种如双歧杆菌和长双歧杆菌亚种与宿主性别相关的菌株持久性。比较基因组分析以及微生物与人类肠道细胞互作实验表明，与宿主糖代谢有关的特定细菌糖基水解酶可能有助于雌性细菌比雄性细菌更有效地定植。本研究结果提示，古老的性别特异性宿主-微生物共同进化，推动了关键微生物类群在女性体内的选择性持续存在，并可能垂直传递给下一代。（@NL）
【原文信息】
Genetic strategies for sex-biased persistence of gut microbes across human life
2023-07-14, doi: 10.1038/s41467-023-39931-2
逆境会对幼儿期人类肠道微生物组和社会情感功能产生影响
PNAS——[11.1]
① 纳入450对母子对，发现肠道微生物组α多样性与产前和产后逆境暴露有关，其β微生物多样性与逆境暴露无关；② 多种肠道微生物类群的丰度的改变，是受到逆境暴露和社会情绪功能结果的影响，每种逆境都与每次暴露的不同模型中不同菌群分类群丰度有关；③ 产前和产后逆境与菌群分类群丰度有独特的关系，但是累积逆境与类群丰度无关；④ 与逆境相关的儿童社会情感功能结果，与每种结果的单独模型中不同菌群分类群的丰度相关。
【主编评语】
产前和产后的逆境与精神病理学风险的增加有关，这种风险可能会代代相传。PNAS近期发表的研究，以生活在新加坡的450对母子对为样本，研究了两代人所经历的三种不同的逆境暴露（母亲的儿童虐待、母亲产前焦虑和第二代儿童所面临的生活压力事件）与第二代儿童2岁时肠道微生物组组成之间的关系。结果发现肠道微生物组的特征与每种逆境暴露都有明显的差异。特别地，一些与当前和未来儿童社会情感功能相关的微生物类群与受逆境影响的微生物类群具有重叠的假定功能，这表明逆境的代际传递可能会通过改变肠道微生物组功能对儿童的心理健康产生持久影响。本研究或为研究心理健康风险代际传递的内在机制，以及肠道微生物组作为靶标干预的潜力开辟了一条新途径。（@NL）
【原文信息】
Multigenerational adversity impacts on human gut microbiome composition and socioemotional functioning in early childhood
2023-07-18, doi: 10.1073/pnas.2213768120
全球人类肠道菌群谱：基因、生活方式和饮食的影响（综述）
Trends in Molecular Medicine——[13.6]
① 不同地区人群的肠道菌群组成差异大，受遗传背景、种族、生活方式和地理位置等的影响，饮食和生活方式最具影响力；② 西方城市生活与细菌多样性和特定肠道菌（如普氏菌）减少、纤维降解功能丧失有关，这些差异或可导致非传染性免疫、代谢和神经系统疾病的发病率上升；③ 肠道菌群可适应新的生活方式，并介导人类迁徙导致的生物学和健康结局改变；④ 肠道菌群是否健康或失调暂缺全球统一的标准，对不同地区菌群失衡的诊断和治疗也应有所差异。
【主编评语】
Trends in Molecular Medicine发表的综述，回顾了与宿主遗传、种族、生活方式和地理位置有关的因素是如何影响不同地区人类肠道微生物组的。来自不同环境的研究表明，饮食和生活方式的影响最大。人类迁徙的影响表明了微生物组如何适应新采用的生活方式，并进一步影响人类健康。同时，健康或菌群失调的肠道微生物组并不具有普遍性，这促使我们需要开展更多的微生物组人群调查，尤其是来自工业化程度较低国家的调查。（@NL）
【原文信息】
The global human gut microbiome: genes, lifestyles, and diet
2023-07-27, doi: 10.1016/j.molmed.2023.07.002
粪便中β-防御素-3分泌改变是肠道菌群紊乱的标志物
Gut Microbes——[12.2]
① 使用混合抗菌素、高脂高糖饮食、高盐饮食和轻度束缚应激4种方法诱导小鼠肠易激及肠菌紊乱；② 除束缚应激，其余3种模型均显著改变菌群组成及菌群多样性；③ 混合抗菌素、高脂高糖小鼠粪便中β-防御素-3水平下降，停止干预不能恢复；④ 高盐饮食可使其水平上升，停止干预可恢复基线水平，而轻度束缚应激对其无显著影响；⑤ 保护及抗炎作用菌属（严格梭菌属、乳杆菌属）与β-防御素-3负相关，而促炎作用菌属（Eisenbergiella属）与之正相关。
【主编评语】
Gut Microbes近期发表的文章，利用混合抗菌素、高脂高糖饮食、高盐饮食和轻度束缚应激4种方法诱导小鼠肠易激及肠菌紊乱，分析发现饮食变化或抗生素暴露（这两种公认的IBS恶化因素）都诱导了显著的微生态失调，并伴有粪便β-防御素-3水平的变化。对粪便β-防御素的连续监测或可作为微生态失调的标志，并有助于识别那些可能受益于菌群干预治疗的IBS患者。（@章台柳）
【原文信息】
Alterations in fecal β-defensin-3 secretion as a marker of instability of the gut microbiota
2023-07-18, doi: 10.1080/19490976.2023.2233679
肠道菌群代谢物或可缓解吸烟引起的肺气肿
Thorax——[10]
① 纳入16名肺气肿患者和10名无症状吸烟者，进行唾液和粪便的菌群和代谢物测定；② 与肺气肿患者相比，无症状吸烟者的体重指数、膳食纤维摄入量和第1秒用力呼气容积（FEV1）更高；③ 二者唾液和粪便菌群多样性无显著差异，但优势菌群不同；④ 无症状吸烟者粪便中与乙酸和丙酸相关的物种数量更多；⑤ 在肺气肿小鼠模型中，补充乙酸和丙酸可减少肺泡破坏和促炎细胞因子的产生，丙酸可减少肺部和脾脏中的CD3+CD4+IL-17+T细胞群。
【主编评语】
慢性阻塞性肺病（COPD）是一种常见的肺部疾病，会导致气流受限和呼吸问题。该病有时也被称为肺气肿或慢性支气管炎。肠道和肺部的生态失调被认为与COPD有关。在发表在Thorax上的一项研究中，比较了患有肺气肿的患者和无症状吸烟者的唾液和粪便微生物群落和代谢物，发现乙酸和丙酸在吸烟诱导的肺气肿小鼠模型中表现出治疗潜力，可能成为COPD的新治疗方法。（@EADGBE）
【原文信息】
Gut microbiota composition and metabolite profiling in smokers: a comparative study between emphysema and asymptomatic individuals with therapeutic implications
2023-07-26, doi: 10.1136/thorax-2021-217923
感谢本期日报的创作者：mildbreeze，Leo，湖人总冠军，YANG WEI，ClaireJ，WK红叶
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