战肠癌：聚焦筛查和治疗方法新进展
12月02日的《热心肠日报》，我们解读了 10 篇文献，关注：结直肠癌，个性化医疗，ctDNA，癌症干细胞，3D打印，液体活检，饮食，肝癌，胃癌，工程菌。
JAMA子刊：液体活检筛查大肠癌，成本效益如何？
JAMA Network Open——[13.8]
① 建立马尔可夫模型比较液体活检与现有筛查策略的成本效益，当某策略增量成本效果比（ICER）低于$100000/获得寿命年（LYG）阈值时，认为其有成本效益；② 结肠镜检查是最具成本效益的策略，FIT和粪便DNA检测LYG略低，但其费用明显降低；③ 结肠镜-液体活检混检早期诊断出癌症比例更高，但费用明显较高不具有成本效益；④ 液体活检与未进行筛查相比，液体活检费用降低至$56.16可具有成本效益，而与结肠镜检查相比，降低至$260.95具有成本效益。
【主编评语】
目前正在开发利用液体活检检测DNA循环肿瘤标志物用于单癌或多癌早期筛查的方法，液体活检的应用可能为未参与常规筛查的人群提供新的筛查策略，但尚不清楚其是否具有成本效益。近日，哥伦比亚大学欧文医学中心研究人员在JAMA Network Open发表最新研究，建立马尔可夫模型比较液体活检与现有筛查策略的成本效益。目前结肠镜检查虽依从性偏低，但仍是筛查中最具成本效益的策略。将液体活检作为主流筛查策略不具有成本效益，未来若能实现液体活检的成本的大幅下降，其有望成为结直肠癌筛查的新选择，值得关注。（@九卿臣）
【原文信息】
Cost-Effectiveness of Liquid Biopsy for Colorectal Cancer Screening in Patients Who Are Unscreened
2023-11-16, doi: 10.1001/jamanetworkopen.2023.43392
ctDNA检测大肠癌的临床应用价值
Annals of Oncology——[50.5]
① 招募851名以治愈为目的的II-III期CRC患者，探究术后风险评估和系列监测的潜力，以及转移部位如何影响ctDNA检测；② 术后和连续的ctDNA检测均可预测复发，复发患者样本采集结束时累积ctDNA检出率为87%；③ 观察到治疗结束后的提前期为3个月，其中ctDNA增长率是生存的预后指标；④ 在复发患者中，术后ctDNA检测对于肺转移和腹膜转移具有挑战性，检测率较低；⑤ 通过修改ctDNA阳性样本的截止值，能够根据不同的临床情况调整检测的敏感性和特异性。
【主编评语】
循环肿瘤DNA常被提议作为最小残留病评估的工具，ddPCR可提供低分析成本和不到一天的周转时间，使其展现出成熟的临床应用。近日，丹麦奥尔胡斯大学医院研究人员在Annals of Oncology发表最新研究，招募851名以治愈为目的的II-III期CRC患者，探究术后风险评估和系列监测的潜力，以及转移部位如何影响ctDNA检测。发现个性化dPCR方法可有效地检测手术后的MRD，并显示了用于复发监测的连续ctDNA检测的前景，值得关注。（@九卿臣）
【原文信息】
Unraveling the potential clinical utility of circulating tumor DNA detection in colorectal cancer – evaluation in a nationwide Danish cohort
2023-11-21, doi: 10.1016/j.annonc.2023.11.009
Nature Reviews：大肠癌的个体化辅助治疗（观点）
Nature Reviews Clinical Oncology——[78.8]
① 对结直肠癌（CRC）患者的分层应该能够区分复发风险的高低和化疗绝对获益大的患者；② 为此目的，遗传分析发现了氟嘧啶毒性的生殖系决定因素，确定了危及生命的毒性高风险患者，并实现了剂量调节以提高安全性；③ 而通过对切除组织的分析来识别具有预后生物标志物价值的突变或转录组特征的结果相当令人失望；④ 近些年人工智能驱动的模型可将患者分为不同的预后组，此外，术后循环肿瘤DNA的液体活检方法也是识别肿瘤复发风险的有用工具。
【主编评语】
目前，结直肠癌（CRC）患者的标准辅助治疗包括氟嘧啶（5-氟尿嘧啶或卡培他滨）作为单一药物或与奥沙利铂联合使用，疗程为3或6个月。目前治疗的选择取决于传统的组织病理学分期程序，这是患者分层的粗略工具。考虑到结直肠癌（CRC）患者从辅助治疗中获得的相对边际的生存益处，提高化疗方案的安全性并确定最有可能从中受益的患者是一个未满足需求的领域。近期发表于Nature Reviews Clinical Oncology的一篇观点论文概述了当前CRC患者辅助治疗的概况，并讨论了新技术如何在这种情况下实现更好的个性化治疗。（@注册营养师陈彬林）
【原文信息】
Personalizing adjuvant therapy for patients with colorectal cancer
2023-11-24, doi: 10.1038/s41571-023-00834-2
贝伐珠单抗+FOLFOX4，改善治疗过的晚期大肠癌患者生存期
Journal of Clinical Oncology——[45.3]
① 纳入829名接受过治疗的转移性结直肠癌患者，随机分配到FOLFOX4+贝伐珠单抗，仅FOLFOX4或仅贝伐珠单抗组；② 联合治疗、仅FOLFOX4和仅贝伐珠单抗中位生存期分别为12.9、10.8和10.2个月，联合治疗降低25%死亡率；③ 联合治疗、仅FOLFOX4和仅贝伐珠单抗中位无进展生存期分别为7.3、4.7和2.7个月，联合治疗降低39%进展风险；④ 治疗总体响应率为22.7%（联合治疗）、8.6%（仅FOLFOX4）和3.3%（仅贝伐珠单抗）；⑤ 联合治疗出现副作用更频繁。
【主编评语】
结直肠癌是美国癌症致死的第二大原因，贝伐珠单抗联合化疗的抗血管生成治疗提高了先前未经治疗的转移性结直肠癌的生存率，但对于贝伐珠单抗联合奥沙利铂、氟尿嘧啶和亚叶酸 (FOLFOX4) 治疗既往治疗过的转移性结直肠癌效果如何仍不清楚。Journal of Clinical Oncology上发表的一项临床试验，探究了贝伐珠单抗对先前用氟嘧啶和伊立替康治疗过的转移性结直肠癌患者的生存时间的影响。结果表明，贝伐珠单抗+FOLFOX4疗法确实改善了既往治疗过的转移性结直肠癌患者的生存期，但是出现高血压、出血、恶心呕吐等副作用也更频繁。（@RZN）
【原文信息】
Bevacizumab in Combination With Oxaliplatin, Fluorouracil, and Leucovorin (FOLFOX4) for Previously Treated Metastatic Colorectal Cancer: Results From the Eastern Cooperative Oncology Group Study E3200
2023-07-17, doi: 10.1200/JCO.22.02761
国内团队Nature子刊：靶向ID1或可改善大肠癌治疗
Nature Communications——[16.6]
① 肿瘤微环境会赋予肿瘤相关巨噬细胞高表达分化抑制因子1（ID1）导致CRC患者预后差，对化疗或免疫治疗的易感性低；② 高ID1表达的巨噬细胞通过抑制其分泌CCL4来排除CD8+ T细胞浸润，而髓源性抑制细胞中ID1的缺失对CD8+ T细胞的迁移没有影响；③ 巨噬细胞中ID1通过破坏STAT1介导的CCL4和SerpinB2转录，在癌细胞中发挥支架作用，阻碍CD8+ T细胞募集并激活FAK-YAP级联；④ 减少ID1表达可改善CRC进展，增强肿瘤对免疫治疗和化疗的敏感性。
【主编评语】
消除癌症干细胞（CSCs）和恢复抗肿瘤免疫仍然是癌症治疗尚未解决的挑战。近日，中国医学科学院北京协和医学院花芳、张海增及团队在Nature Communications发表最新研究，确定了肿瘤相关巨噬细胞表达的分化抑制因子1（ID1）作为中心分子节点，双重控制癌症启动能力和诱导肿瘤免疫逃逸。证据表明靶向ID1稳定性可以提高CRC患者的免疫治疗和化疗敏感性，值得关注。（@九卿臣）
【原文信息】
ID1 expressing macrophages support cancer cell stemness and limit CD8+ T cell infiltration in colorectal cancer
2023-11-23, doi: 10.1038/s41467-023-43548-w
国内团队：3D打印肿瘤模型预测患者的化疗效果
Advanced Science——[15.1]
① 通过利用患者来源的原发肿瘤细胞和生物墨水的3D生物打印，可有效构建结直肠癌（CRC）和结直肠癌肝转移（CRLM）的体外3D模型；② 基因组学和组织学分析证实，CRC/CRLM 3D打印肿瘤模型有效地保留了亲本肿瘤生物标志物和突变谱；③ 体外评估化疗药物敏感性，CRC/CRLM 3D打印肿瘤模型对化疗的响应具有肿瘤异质性；④ CRLM 3D打印模型中的药物反应与新辅助化疗的临床结果之间存在明显的强相关性。
【主编评语】
由于肿瘤的异质性，目前没有方法可以准确预测结直肠癌（CRC）和结直肠癌肝转移（CRLM）对个性化化疗的反应。北京协和医学院的毛一雷、黄鹏羽、杨华瑜和南京医科大学的Lejia Sun与团队在Advanced Science发表文章，利用患者来源的原发肿瘤细胞可构建出CRC和CRLM 3D打印肿瘤模型，可用于预测患者对化疗的反应，在临床前研究具有重要应用潜力。（@章台柳）
【原文信息】
Prediction of Clinical Precision Chemotherapy by Patient-Derived 3D Bioprinting Models of Colorectal Cancer and Its Liver Metastases
2023-11-16, doi: 10.1002/advs.202304460
EAT-Lancet参考饮食或可降低癌症和全因死亡风险
One Earth——[16.2]
① 纳入英国生物库数据，调查EAT-Lancet参考饮食与癌症事件、主要心血管事件和全因死亡率之间的关系；② 更高的EAT-Lancet参考饮食依从性与更低的癌症发病风险和更低的全因死亡率相关，而主要心血管事件风险大多为零关联；③ 使用潜在可改变风险因素的分层分析得出了类似的结果；④ 研究结果结合现有文献，支持采用EAT-Lancet参考饮食可能有利于预防非传染性疾病。
【主编评语】
EAT-Lancet参考饮食模式，是兼顾人类健康和环境可持续的膳食模式：蔬菜、水果合计占膳食的50%，全谷物、植物蛋白、不饱和植物油、适量的动物蛋白等合计占另外的50%。EAT-Lancet膳食模式实质上可视为一种“弹性素食”或少肉膳食。One Earth近期发表的文章，发现EAT-Lancet膳食模式与英国成年人发生癌症和全因死亡率的风险降低相关，与心血管疾病风险不相关。（@章台柳）
【原文信息】
Adherence to the EAT-Lancet reference diet is associated with a reduced risk of incident cancer and all-cause mortality in UK adults
2023-11-21, doi: 10.1016/j.oneear.2023.11.002
国家层面的癌症筛查项目，有效降低韩国胃癌死亡率
Gastroenterology——[29.4]
① 采用对照方法估计筛查对40岁及以上人群的胃癌（GC）死亡率和其他上消化道（UGI）疾病（食道癌和消化性溃疡）的影响；② 分析韩国和日本的GC死亡率，干预前的拟合结果较好，但日本其他UGI疾病的死亡率拟合结果较差；③ 韩国平均干预后发病率比（RR）为0.83，其他UGI疾病死亡率为0.72，全国性筛查启动15年后，RR为0.59，表明筛查具有明显的益处；④ 日本GC和其他UGI疾病死亡率的平均RR分别为0.97和0.93，结果可能存在偏倚，筛查效果尚不确定。
【主编评语】
韩国和日本在全国范围内组织的胃癌筛查项目已经开展了数十年，Gastroenterology最新文章评估这些计划对胃癌死亡率的影响，结果表明韩国全国性胃癌筛查有明显的好处，在第15年死亡率降低了41%，而日本项目的有效性尚不确定，该数据将为其他国家的胃癌筛查项目提供宝贵的参考。（@RZN）
【原文信息】
The Effect of Nationwide Organized Cancer Screening Programs on Gastric Cancer Mortality: a Synthetic Control Study
2023-11-24, doi: 10.1053/j.gastro.2023.11.286
昼夜节律紊乱或促脂肪肝相关肝癌
Journal of Hepatology——[25.7]
① 通过生物标志物、代谢组学等分析探究慢性昼夜节律失调是否会促进人类NAFLD相关性肝细胞癌（HCC）的进展；② 昼夜节律失调小鼠表现出显著肝脏脂肪堆积，加速了NAFLD的形成；③ 昼夜节律失调会促进NAFLD诱导的人肝细胞癌变，改变非酒精性脂肪性肝炎和HCC转录组，激活癌症标志物，干扰对HCC的诊断；④ 通过对昼夜节律失调小鼠肝脏进行转录组和代谢组分析，识别到多个与细胞增殖、凋亡和代谢调控相关的信号通路发生改变，进而推动了肝癌的形成。
【主编评语】
非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是一种与酒精无关的肝疾病，通常与肥胖、2型糖尿病等代谢性疾病相关。慢性昼夜节律紊乱会增加NAFLD相关性肝细胞癌（HCC）的风险，但其潜在机制和与人类肝细胞癌的直接相关性尚未确定。近日，美国德克萨斯州休斯敦贝勒医学院医学系研究人员在Journal of Hepatology发表最新研究，通过生物标志物、代谢组学等分析探究人源化HCC的临床相关性，发现慢性昼夜节律紊乱是人类肝细胞的独立致癌因素，值得关注。（@九卿臣）
【原文信息】
Circadian dysfunction induces NAFLD-related human liver cancer in a mouse model
2023-10-25, doi: 10.1016/j.jhep.2023.10.018
Cell子刊：用工程菌研究硫化氢对肠上皮细胞的浓度依赖性作用
Cell Reports——[8.8]
① 使用合成生物学方法开发了一个小型大肠杆菌菌株库，在支持微生物和宿主细胞共培养的肠道微生理系统（GMPS）中滴定硫化氢（H2S）；② GMPS维持挥发性气体递质H2S的气体张力，并使宿主-微生物相互作用可视化；③ 工程菌株在GMPS上定植，代谢活性为2天，产生16倍范围的H2S，并以H2S浓度依赖的方式诱导Caco-2细胞基因表达和代谢的改变；④ 通过实现当前动物和体外模型无法实现的实验，提供了一个研究微生物-宿主相互作用机制的平台。
【主编评语】
硫化氢（H2S）是一种由宿主细胞和菌群产生的代谢物，其在肠道疾病中的作用存在争议，取决于H2S的浓度、使用的模型系统和给药途径。因此，一种精准控制肠道微环境中的H2S浓度有助于阐明其在人体组织中的浓度依赖性作用。Cell Reports上近期发表的文章，设计大肠杆菌来滴定H2S水平，诱导对宿主基因表达和代谢的剂量依赖效应。文章向我们展示了气态微生物代谢物在低气透性、人源化肠道微生理系统中的因果作用，从而实现了宿主-微生物相互作用的高分辨率分析。（@RZN）
【原文信息】
Engineered bacteria titrate hydrogen sulfide and induce concentration-dependent effects on the host in a gut microphysiological system
2023-11-18, doi: 10.1016/j.celrep.2023.113481
感谢本期日报的创作者：九卿臣，注册营养师陈彬林，DM，章台柳，圆滑的铁勺
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