毛丽丽教授：肢端型黑色素瘤晚期治疗指南更新丨2024 CSCO指南会

编者按：恶性黑色素瘤是临床上较为常见且危害严重的恶性肿瘤之一。尽管在我国的发病率较低, 但近年来, 其发病率和死亡率均呈现快速增长趋势。在中国，黑色素瘤常见于肢端，其诊断和治疗都具有一定的挑战性。在近期举办的2024中国临床肿瘤学会（CSCO）指南大会上，北京大学肿瘤医院的毛丽丽教授就肢端型黑色素瘤晚期治疗指南的更新和诊疗最新进展做了详细阐述，总结如下。

肢端黑色素瘤治疗新优选：替莫唑胺+阿帕替尼+卡瑞利珠单抗

在此次CSCO指南会上更新强调，对于无脑转移的肢端黑色素瘤患者，“替莫唑胺+阿帕替尼+卡瑞利珠单抗”的治疗方案由原来的一线Ⅲ级推荐前移至Ⅱ级推荐。指南做出此推荐主要是基于CAP-03研究。这是一项单中心、开放标签的Ⅱ期临床研究[1]，旨在评估卡瑞利珠单抗（camrelizumab）+阿帕替尼（apatinib）+替莫唑胺（temozolomide）联合一线治疗晚期肢端黑色素瘤的疗效和安全性。研究纳入48例年龄18~75岁，组织学确认的复发、不能手术切除或转移性肢端黑色素瘤(III/IV期)，既往无系统治疗史，ECOG 0~1和预期寿命超过12周的患者，予卡瑞利珠单抗200 mg，Q2W iv+阿帕替尼250 mg qd po+替莫唑胺200 mg/m2第1~5天iv治疗。主要研究终点为客观缓解率（ORR），次要研究终点为PFS、疾病控制率（DCR）、OS、安全性。

结果显示，33例患者肿瘤大小退缩超过30%；在第一次影像学评估中达到PR有11例 (22.9%)（图1）。疗效方面，ORR达到66.7% （95%CI 51.6~79.6），DCR为91.7%（95%CI 80.0~97.7）（图2），意向治疗（ITT）人群中位PFS为18.4个月（95%CI 10.6~未达到），中位OS未达到（95%CI，未达到-未达到）。相较于LDH高表达和疗效为疾病稳定（SD）的患者，LDH低表达组和PR的患者在PFS和OS上获益更明显（P<0.05）（图3）。卡瑞利珠单抗+阿帕替尼+替莫唑胺联合治疗表现出积极的抗肿瘤活性且安全性可控（图4）。此次更新的推荐意味着这种联合治疗方案在疗效和安全性方面得到了更多的认可，并有可能成为未来治疗该类型黑色素瘤的首选方案之一。

图1 治疗效果

图2 疗效评价

图3 疗效评价结果

图4 安全性

NRAS突变患者治疗新篇章：妥拉美替尼一线治疗推荐升级

NRAS突变型黑色素瘤是一种预后不良的侵袭性亚型，全球15%~25%的黑色素瘤都有NRAS突变，携带NRAS基因激活突变的黑色素瘤具有更强的侵袭性，治疗难度较大。在亚洲NRAS突变黑色素瘤患者中，抗PD-1单药治疗的有效率仅为6.1%。迄今为止，全球范围内还没有批准针对nras突变型黑色素瘤的靶向治疗。在此次指南更新中，对于携带NRAS突变的患者，建议使用妥拉美替尼治疗，并将其推荐级别从原来的二线Ⅲ级前移至Ⅰ级推荐。

妥拉美替尼 (Tunlametinib，HL-085)是一种新型的、有效的、选择性的口服小分子MEK1/2抑制剂。这种药物通过抑制NRAS突变型黑色素瘤中MAPK通路的下游信号传导，来减缓或阻止肿瘤的生长和扩散。MEK1/2抑制剂在临床试验中显示出对于NRAS突变型黑色素瘤患者具有一定的疗效。一项多中心、开放标签、单臂、2期关键注册研究[2]，纳入年龄≥18岁；不能切除III期或IV期黑色素瘤;NRAS突变；ECOG评分 0~1级;至少一个RECIST 1.1可评价的靶病变的晚期NRAS突变黑色素瘤患者。给予妥拉美替尼治疗: 12 mg 日2次，每21天一次，直到无法忍受的毒性、疾病进展或撤回知情同意。治疗后30天内安全随访，每12周进行一次生存随访。主要终点为IRRC根据RECIST v1.1确认的ORR。次要终点是PFS、DCR、DoR、OS、1年生存率和安全性。

结果显示，ORR为34.7%（95%CI 25.3~45.2）；DCR为72.6%（95%CI 62.5~81.3）；中位缓解持续时间（DOR）为5.6个月（95%CI 2.9~8.3）；中位PFS为4.2个月（95%CI 3.5~5.6）（图5~6）。安全性方面未出现导致死亡的治疗相关不良事件（图7）。此次更新也体现了对特定突变类型患者的个体化治疗策略的重视。

图5 IRRC评估的FAS从基线变化的最佳百分比

图6 在FAS中IRRC评估PFS

图7 安全性

总 结

在2024年的CSCO指南会上，针对肢端型黑色素瘤的治疗策略，基于当前有效的循证医学证据、治疗领域的最新进展，指南进行了全面而细致的更新与推荐，旨在为临床医生提供一套更为精准、前沿的治疗方案。在新指南中，特别推荐PD-1单抗联合阿帕替尼及替莫唑胺作为一线治疗晚期肢端黑色素瘤的首选方案。对于NRAS突变晚期黑色素瘤患者，建议在二线治疗中优先考虑使用妥拉美替尼。从中，我们也可以看到指南的更新强调了个体化治疗的重要性。我们也坚信，随着医学的不断进步与指南的精准指导，肢端型黑色素瘤患者终将迎来痊愈的曙光。

参考文献：

[1]Lili Mao, et al. Camrelizumab Plus Apatinib and Temozolomide as First-Line Treatment in Patients With Advanced Acral Melanoma: The CAP 03 Phase 2 Nonrandomized Clinical Trial. JAMA Oncol,2023 Aug 1;9(8):1099-1107.

[2] Xiaoting Wei, et al.A phase II study of efficacy and safety of the MEK inhibitor tunlametinib in patients with advanced NRAS-mutant melanoma.Eur J Cancer,2024 May:202:114008.

[3]Gotz Ulrich Grigoleit, et al. ESMO 2023. 1086MO