引用本文：韩宝惠.2018 年肺癌治疗突破性进展盘点[J].中国医学前沿杂志（电子版），2019，11（ 3）：43-49.

下载链接：http://www.yixueqianyan.cn/CN/abstract/abstract2902.shtml

肺癌是全球癌症主要死因之一，在我国肺癌发病率和死亡率均居首位。近10余年来肺癌治疗突飞猛进、日新月异，2018年也不例外。全年发表于权威期刊和在国际学术会议上具有重大影响力的研究包括：KEYNOTE-189、KEYNOTE-407、KEYNOTE-042、Checkmate227、IMpower130、IMpower131、IMpower132、IMpower150、NEJ026、JO2557等。与此同时，2018年也不乏中国学者的精彩研究，主要包括ALESIA、Checkmate078、AlTER0303、CTONG 1103、EVAN等。

1　非小细胞肺癌

1.1　晚期非小细胞肺癌靶向治疗

1.1.1　ALESIA研究[1]——亚洲ALK患者新选择 2018年欧洲临床肿瘤协会（European Society for Medical Oncology，ESMO）年会上，周彩存教授公布了ALESIA研究结果。该研究入组了187例（中国、韩国及泰国）初治晚期或转移性ALK阳性非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者。入组患者按2 ∶ 1随机分配接受Alectinib（600 mg，每日2次）或克唑替尼（250 mg，每日2次）治疗，根据研究方案，两组患者进展后不交叉。主要研究终点为无进展生存期（progression-free survival，PFS）。结果显示：Alectinib组患者的PFS明显更优，研究者评估的克唑替尼组和Alectinib组患者的中位PFS分别为11.1个月和尚未达到（HR ＝ 0.22，95%CI ：0.13 ～ 0.38，P ＜ 0.0001）。PFS亚组分析显示基线合并中枢神经系统（central nervous system，CNS）转移的患者，从Alectinib治疗中获益更明显（HR ＝0.11，95%CI ：0.05 ～ 0.28）。

两组患者CNS客观缓解率（objective response rate，ORR）分别为21.7%和72.7%。基线合并可测量CNS病灶的患者中，两组患者的CNS ORR分别为28.6%和94.1%。进展部位竞争风险分析显示，Alec -tinib可以明显延缓进展至CNS风险（HR ＝ 0.14，95%CI ：0.06 ～ 0.30）；克唑替尼组和Alectinib组患者的12个月CNS进展累计发生率分别为35.5%和7.3%。

ALESIA研究结果与全球ALEX研究结果一致。研究显示，Alectinib组患者PFS明显优于克唑替尼组，且Alectinib耐受性和安全性均优于克唑替尼。ALESIA研究进一步确立了Alectinib作为ALK阳性晚期NSCLC患者的一线治疗地位。

1.1.2　ALTER0303研究[2]——晚期肺癌三线及以上治疗方案的确立　随着传统化疗、靶向治疗以及免疫治疗应用于临床，NSCLC的一线、二线治疗均取得了重要进展。令人遗憾的是，晚期NSCLC的三线治疗手段较为有限，无统一标准且疗效不佳。安罗替尼是一种口服的新型小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors，TKI），是中国自主研发的1.1类新药，具有抗肿瘤血管生成和抑制肿瘤生长的作用。基于上海交通大学附属胸科医院韩宝惠教授和天津市肿瘤医院李凯教授领衔的Ⅲ期ALTER0303研究的成功，安罗替尼目前已经获批用于标准治疗失败后的晚期NSCLC的治疗。Ⅲ期ALTER0303研究在全国31家中心共纳入晚期（ⅢB期和Ⅳ期）NSCLC患者437例，以2 ︰ 1随机分组，分别给予安罗替尼（294例，安罗替尼12 mg，每日1次，d1 ～ d14，21 d为1周期）或安慰剂（143例）治疗。最终结果于2018年发表在JAMA Oncol杂志。结果显示，ALTER0303研究达到了主要终点，安罗替尼组患者的总生存期（overall survival，OS）明显长于对照组（9.6个月∶ 6.3个月，P ＝ 0.0018），且PFS（5.4个月∶ 1.4个月，P ＜ 0.0001）、ORR（9.2% ∶0.7%，P ＜ 0.0001）及疾病控制率（disease control rate，DCR）（81.0% ∶ 37.1%，P ＜ 0.0001）等次要终点也均明显优于对照组。不同亚组分析结果显示，安罗替尼均能明显延长不同组织类型（腺癌或鳞癌）、EGFR突变患者、既往接受过不同治疗方案及难治性老年患者生存期。进一步证实安罗替尼可以作为晚期NSCLC患者三线及以上治疗的合适选择。

在既往NSCLC三线治疗药物研发屡遭挫折的背景下，来自中国原研的安罗替尼的成功具有重要意义，同时也为临床医师提供了一种新的治疗选择。

1.1.3　RET融合靶点治疗[3]　2018年美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology，ASCO）公布了LOXO292治疗RET融合突变的临床实验数据。研究入组病例主要为NSCLC患者，其中RET融合突变的NSCLC患者经LOXO292治疗后ORR达到77%。

1.1.4　泛瘤种靶向治疗[4]　2018年ESMO年会公布了STARTRK-2、STARTRK-1及ALKA-372-001最新数据汇总分析。截至2018年2月19日，在初步分析组的55例患者中，4例经过治疗的NTRK基因融合NSCLC患者获得详细信息和随访。患者口服Larotrectinib 100 mg，每日2次，直至疾病进展或缺乏临床获益。结果发现，4例接受Larotrectinib治疗的NTRK基因融合的NSCLC患者中3例出现持续反应（从8.21个月到超过20.27个月）。Larotrectinib在NSCLC患者中耐受良好，不良反应主要是1级不良事件，少数患者发生1/2级不良事件（中性粒细胞计数减少）。

1.1.5　20ins靶点治疗[5]　2018年世界肺癌大会和ASCO年会公布了两种针对20ins药物的最新临床数据。波齐替尼（Poziotinib）是一种试验性的表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）/HER2 Exon20 靶向药，其分子结构在理论上可有效抑制EGFR/HER2 Exon20突变。更新的数据显示波齐替尼治疗EGFR Exon20突变晚期NSCLC的ORR达55%，中位PFS为5.6个月，而治疗HER2 Exon20突变的ORR达50%，临床总体安全性可控。AP32788（TAK-788）作为EGFR/HER220外显子抑制剂，目前正处于Ⅰ/Ⅱ期临床研究阶段，其作为新一代TKI，在临床前模型中显示可抑制EGFR20/HER2突变。AP32788在EGFR20/HER2突变患者中表现出良好的抗肿瘤活性和安全性。

1.1.6　可手术的NSCLC围术期靶向治疗

（1）CTONG1103研究[6]——新辅助靶向治疗：EGFR-TKI治疗EGFR敏感基因突变的晚期NSCLC疗效卓越，明显延长了患者的PFS，但EGFR-TKI在可手术NSCLC中的治疗地位尚不明确。CTONG1103、EVAN研究为EGFR敏感突变阳性、可手术的NSCLC提供了重要循证医学证据。其中CTONG1103招募术前N2淋巴结阳性的患者进行围术期新辅助EGFR-TKI对照吉西他滨/顺铂化疗。

研究纳入72例术前确诊为ⅢA-N2期并EGFR基因突变阳性的NSCLC患者，入组前基线通过PET和头颅MRI排除远处转移，随机分为两组：一组接受EGFR-TKI厄洛替尼治疗2周期（42 d），另一组采用传统的盐酸吉西他滨/顺铂化疗方案治疗2周期（42 d），然后进行疗效评估。如果患者手术可切除则行手术，术后再行厄洛替尼治疗1年或吉西他滨/顺铂方案辅助治疗2个周期。

本研究的终点指标为术前诱导治疗的客观有效率，结果表明厄洛替尼组患者的有效率优于盐酸吉西他滨/顺铂组（54.1% ∶ 34.3%），且完全切除率、淋巴结降期率等指标也具有一定优势。厄洛替尼组患者术后复发时间较盐酸吉西他滨/顺铂组明显延长（21个月∶ 12个月）。另外，新辅助治疗后，厄洛替尼和盐酸吉西他滨/顺铂组分别有83.8%和68.6%的患者接受了手术治疗，厄洛替尼组的淋巴结降期率更高（13% ∶ 4.2%），主要病理缓解例数更多[（3/28）∶（0/22）]。厄洛替尼将患者的PFS延长至21.5个月，明显优于盐酸吉西他滨/顺铂组（11.9个月），疾病进展风险降低近60%。此外，厄洛替尼的安全性优于盐酸吉西他滨/顺铂组，未发生3/4级毒性事件与不良事件。

这是第一项在ⅢA-N2期EGFR突变NSCLC患者的新辅助/辅助治疗中证明厄洛替尼改善PFS优于传统化疗的研究。

（2）EVAN研究[7]——术后辅助靶向治疗：国内多中心临床研究EVAN研究最新成果于2018年8月24日发表在Lancet Respiratory Medicine，该研究主要探索厄洛替尼在ⅢA期EGFR突变NSCLC患者辅助治疗中的疗效和安全性。

EVAN研究之前，BR19研究及随后的RADIANT研究结果均为阴性，原因在于入组时未考虑患者EGFR突变及病理分期等因素，EVAN研究仅纳入了EGFR基因突变的ⅢA期NSCLC患者。

EVAN研究结果显示，患者2年无病生存（disease-free survival，DFS）率达到了81%，3年DFS率为54%，对照组患者（化疗）2年和3年DFS率则分别仅为44%和19.8%，两组间差异显著。观察组患者中位生存时间较传统化疗组增加了近1倍。继2017年CTONG1104研究之后，EVAN研究再次为EGFR基因突变的NSCLC新辅助治疗提供了可靠依据。

1.2　晚期非小细胞肺癌免疫治疗

1.2.1　KEYNOTE-189研究[8]　Ⅲ期研究KEYNOTE-189结果发表在New England Journal of Medicine杂志，依据该研究结果，美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA） 批 准Pemb r olizumab联合培美曲塞与铂类联合方案用于晚期非鳞NSCLC患者的一线治疗。

研究入组616例初治的Ⅳ期非鳞NSCLC患者，无EGFR突变或ALK融合基因。患者按2 ∶ 1随机分为培美曲塞/铂类联合Pembrolizumab组和培美曲塞/铂类联合安慰剂组。主要研究终点是OS和PFS。结果显示，培美曲塞/铂类联合Pembrolizumab组中位OS明显延长（NR ∶ 11.3个月），并使死亡风险下降51%（HR ＝ 0.49，P ＜ 0.000 01）。

OS亚组分析中，不同程序性死亡蛋白配体1（programmed death-ligand 1，PD-L1）表达的亚组均观察到OS改善。中位PFS分别为：培美曲塞/铂类联合Pembro lizumab组8.8个月（95%CI ：7.6 ～ 9.2），培美曲塞/铂类联合安慰剂组4.9个月（95%CI ：4.7 ～5.5）；HR ＝ 0.52，95%CI：0.43 ～ 0.64，P ＜ 0.001。两组患者3级以上不良事件（adverse event，AE）发生率分别为67.2%和65.8%。

1.2.2　KEYNOTE-407研究[9]　KEYNOTE-407研究结果公布于2018年ASCO年会上，该研究是在初治晚期肺鳞癌患者中进行的一项全球随机对照研究，对比了Pemb r olizumab联合卡铂＋紫杉醇或白蛋白紫杉醇和单纯化疗晚期肺鳞癌一线治疗的疗效。该研究结果也促进了Pembrolizumab联合卡铂＋紫杉醇或白蛋白紫杉醇被批准用于晚期鳞癌。

560例初治的转移性鳞癌患者入组，ECOG评分为0 ～ 1分。分层因素包括紫杉醇类型、PD-L1表达水平[肿瘤比例评分（tumor proportion score，TPS）＜ 1%或≥ 1%]及地域（东亚与其他）。患者随机分为两组，一组接受4周期卡铂[6 mg/（ml•min）] ＋紫杉醇（200 mg/m2，每3周1次）或白蛋白紫杉醇（100 mg/m2，每周1次）联合Pembrolizumab ；另一组使用4周期化疗＋安慰剂对照。意向治疗分析显示，Pembrolizumab联合化疗组中位OS为15.9个月，而安慰剂联合化疗组为11.3个月，前者较后者明显降低了36%的事件风险（HR ＝ 0.64，P ＝ 0.0008）。亚组分析显示，除≥ 65岁组外，无论性别、ECOG评分、紫杉醇剂型及PD-L1表达情况，Pembrolizumab联合化疗组均一致获益，东亚人群有更优的趋势。两组患者的中位PFS分别为6.4个月和4.8个月（HR ＝ 0.56，P ＜ 0.0001）。同时，随着PD-L1表达水平的升高，Pembrolizumab联合化疗组的PFS获益不断增加，TPS ＜ 1%组为6.3个月∶ 5.3个月，TPS1% ～ 49%组为7.2个月∶ 5.2个月，TPS ≥ 50%组为8.0个月∶ 4.2个月。此外，Pembrolizumab联合化疗显示出可管理的安全性。

1.2.3　KEYNOTE-042研究[10] KEYNOTE-042研究是一项在PD-L1表达率≥ 1%的进展期/转移性NSCLC一线治疗中比较Pembrolizumab与含铂化疗方案的疗效与安全性的开放性Ⅲ期研究。研究人员将1274例患者以1 ∶ 1的比例随机分配至Pembrolizumab组或化疗组（卡铂＋紫杉醇或卡铂＋培美曲塞）。研究主要终点为PD-L1 TPS ≥ 50%、≥ 20%及≥ 1%患者的OS。结果表明，相较含铂化疗方案，Pembroli z umab一线治疗伴PD-L1 TPS ≥ 50%、≥ 20%及≥1%的晚期/转移性NSCLC患者，可明显延长OS ；Pemb r olizumab在更高PD-L1表达水平患者中获益更大，与既往Pembrolizumab单药治疗NSCLC相关研究中结果相一致。

亚组分析显示，PD-L1 TPS ≥ 50%的患者OS为20.0个月∶12.2个月，24个月的OS率为44.7%∶30.1%；PD-L1 TPS ≥ 20%的患者中位OS为17.7个月∶ 13.0个月，24个月的OS率为40.5% ∶ 29.6%。

1.2.4　Checkmate078研究[11] Checkmate078研究是首个在以中国人群为主的在亚洲人群中开展的免疫治疗Ⅲ期研究。近几年免疫检查点抑制剂的应用是肺癌治疗的最大热点之一，由吴一龙教授领衔的Checkmate078研究是一项以中国人群为主的多国、随机Ⅲ期研究，探索Nivolumab对比多西他赛用于含铂双药化疗进展后的ⅢB/Ⅳ期NSCLC患者的疗效和安全性。结果公布于2018年美国癌症研究协会（American Association for Cancer Research，AACR）年会，该研究的成功开启了中国NSCLC免疫治疗新时代的大门。基于该研究结果，Nivolumab在中国成功快速获批。

该研究共入组504例NSCLC患者（中国451例），包括41%的PD-L1表达水平＜ 1%的患者、50%的PD-L1表达≥ 1%的患者及9%不可评估患者。排除了EGFR/ALK阳性患者。Nivolumab组与多西他赛组患者中位OS分别为12.0个月和9.6个月。与多西他赛化疗相比，Nivolumab在OS具有明显获益优势（HR ＝ 0.68，P ＝ 0.0006），而且临床获益与PD-L1表达水平及肿瘤组织学类型无关。PD-L1表达水平进行的亚组分析显示，与多西他赛相比，Nivolumab均能够延长OS。

次要终点结果显示，与化疗相比，Nivolumab可使疾病进展风险降低23%（HR ＝ 0.77，P ＝0.0147）。此外，在另外两项次要终点——ORR和中位持续缓解时间（median duration of remission，mDOR），Nivolumab也优于多西他赛。两组患者的ORR分别为17%和4% ；Nivolumab组患者中位应答持续期数据尚未成熟，多西他赛组为5.3个月。

Nivolumab组患者总的治疗相关不良事件（treatment-related adverse event，TRAE）发生率低于多西他赛组（分别为64%和83%）；Nivol umab组患者3/4级TRAE发生率同样低于多西他赛组（分别为10%和47%）。

1.2.5　Checkmate227研究[12]　Checkmate227研究是第一项评估了程序性死亡蛋白1（programmed cell death protein 1，PD-1）单抗联合CTLA-4方案（Nivolumab ＋ Ipilimumab）在晚期NSCLC一线治疗疗效的临床试验。

该研究共分为2个部分：第1部分评估与化疗相比，Nivolumab联合低剂量Ipilimumab以及Nivolumab单药治疗的疗效，又分为1a部分（PD-L1表达≥ 1%的患者）与1b部分（PD-L1表达＜ 1%的患者）组。第2部分比较Nivolumab联合化疗对比化疗的疗效。共299例肿瘤突变负荷（tumor mut ation bur den，TMB）≥ 10 mut/Mb的晚期或复发性NSCLC患者纳入研究，Nivolumab ＋ Ipilimumab组和化疗组患者的中位PFS分别为7.2个月和5.4个月，Nivolumab ＋ Ipilimumab组患者的PFS延长了1.8个月，而且无论PD-L1表达如何，Nivolumab ＋ Ipilimumab组均较化疗组患者的PFS获益更多。除此之外，Nivo lumab ＋ Ipilimumab组患者的ORR和1年DOR率达到45.3%和68%，而化疗组仅为26.9%和25%，Nivo lumab ＋ Ipilimumab组患者1年DOR率从25%提升至68%，体现双免疫治疗给疾病带来更深度缓解。另外Nivolumab ＋ Ipilimumab组患者的生活质量也优于化疗组，治疗相关不良事件发生率较低，主要毒性反应包括皮疹、腹泻、疲乏及免疫相关不良反应。

上述结果明确提示，Nivolumab ＋ Ipilimumab可以作为高TMB晚期NSCLC患者的一线治疗新选择，也进一步证实TMB可作为晚期NSCLC免疫治疗选择的独立标志物。Checkmate227研究目前已发表的结果证实了双重免疫检查点抑制剂治疗的获益，提示TMB作为生物标志物可筛选NSCLC患者。

1.2.6　IMpower130研究[13]　2018年ESMO年会上公布了PD-L1肿瘤免疫疗法Atezolizumab一线治疗非鳞肺癌的Ⅲ期临床研究IMpower130的数据。该研究共入组了723例患者，以2 ∶ 1的比例随机进入化疗组与Atezolizumab ＋化疗组。研究的共同主要终点为PFS和OS。

该研究结果显示，与化疗组相比，Atezolizumab ＋化疗组患者生存时间明显延长近5个月（中位OS：18.6个月∶ 13.9个月，HR＝ 0.79，P＝ 0.033），同时患者疾病进展或死亡风险明显降低36%（中位PFS：7.7个月∶ 5.5个月，HR ＝ 0.64，P ＜ 0.0001）。在亚组分析中，除了肝转移和EGFR/ALK阳性基因型的患者（44例），其他所有亚组患者，不论是否吸烟、PD-L1高/中/低表达，均能从Atezolizumab治疗中获益。

Atezolizumab ＋化疗组的安全性与每种药物已知的安全性一致，未发现新的安全信号。

1.2.7　IMpower150研究[14]　IMpower150研究结果重磅公布于New England Journal of Medicine杂志，IMpower150研究是一项随机Ⅲ期临床研究，旨在评估Atezolizumab联合化疗（紫杉醇＋卡铂，CP）±贝伐珠单抗对比化疗＋贝伐珠单抗在初治非鳞NSCLC中的疗效。研究中，1202例患者随机分配后，分别接受Atezolizumab ＋卡铂＋紫杉醇（ACP方案），贝伐珠单抗＋卡铂＋紫杉醇（BCP方案），Atezolizumab ＋贝伐珠单抗＋卡铂＋紫杉醇（ABCP方案），每3周1次，治疗4 ～ 6周期（具体由研究者决定），随后三组患者分别接受Atezolizumab单药、Atezolizumab ＋贝伐珠单抗或贝伐珠单抗单药维持治疗。

ABCP组患者中位PFS长于BCP组（8.3个月∶ 6.8个月，HR ＝ 0.62，P ＜ 0.001）；Teff高表达的野生型基因患者相对应的结果为11.3个月和6.8个月（HR ＝ 0.51，95%CI ：0.38 ～ 0.68，P ＜ 0.001）。

ABCP组中伴有肝转移的患者PFS长于BCP组。ABCP组中野生型基因的患者中位OS长于BCP组（19.2个 月 ∶ 14.7个 月，HR ＝ 0.78，P ＝ 0.02）。ABCP联合疗法的不良反应与各药物已知的不良反应一致，未发现新的安全性问题。

1.2.8　IMpower131研究[15]　IMpower131研究主要评估了卡铂＋紫杉醇/白蛋白结合型紫杉醇联合或不联合Atezolizumab用于晚期鳞状NSCLC一线治疗的疗效和安全性。

1021例Ⅳ期鳞状NSCLC患者按1 ∶ 1 ∶ 1随机分为三组：A组患者先接受Atezolizumab ＋卡铂＋紫杉醇治疗4或6个周期，随后再接受Atezolizumab维持治疗，直至疾病进展或失去临床获益；B组患者先接受Atezolizumab ＋卡铂＋白蛋白结合型紫杉醇治疗4或6个周期，再接受Atezolizumab维持治疗直至疾病进展；C组（对照组）患者先接受卡铂＋白蛋白结合型紫杉醇治疗4或6个周期，再接受最佳支持治疗直至疾病进展。研究主要终点为研究者评估的PFS和OS，次要终点包括各PD-L1亚组中的PFS、OS及安全性等。

结果显示，在意向治疗（intention to treat，ITT）人群中研究者评估中位PFS，B组∶ C组为6.3个月∶5.6个月[HR ＝ 0.71（0.60 ～ 0.85）]。ITT人群首次OS中期分析，B组∶ C组为14.0个月∶ 13.9个月[HR ＝0.96（0.78 ～ 1.18）]，且亚组分析显示，PD-L1高表达、TC3或IC3亚组患者中显示出了生存获益趋势[HR ＝ 0.56（0.32 ～ 0.99）]。

研究达到了首要终点PFS，使用化疗联合Atezolizumab在ITT人群中的中位PFS较单独化疗明显延长，这一获益在各类PD-L1表达状态的患者中均有所体现，而在PD-L1高表达组最为明显。

IMpower131和IMpower150两项研究结果显示，对于晚期NSCLC，无论鳞癌或非鳞癌，未来一线治疗可以考虑Atezolizumab联合化疗。

1.3　晚期NSCLC抗血管治疗[16]　在2018年ASCO年会上Naoki Furuya博士报告了一项比较EGFR突变的NSCLC患者一线应用贝伐珠单抗联合厄洛替尼对比厄洛替尼单药治疗疗效的Ⅲ期临床研究——NEJ026。

研究纳入既往未接受化疗、ⅢB/Ⅳ期或复发的EGFR激活突变非鳞NSCLC患者，随机分配接受贝伐珠单抗（15 mg /kg，3周1次）联合厄洛替尼（150 mg，每日1次）治疗，或厄洛替尼单药治疗（150 mg，每日1次）。研究主要终点是独立评估委员会评估的PFS，次要终点是OS、反应率、安全性及生活质量。

截至2017年9月21日的数据显示，联合治疗组患者中位PFS为16.9个月，厄洛替尼单药组为13.3个月（HR ＝ 0.605，95%CI：0.417 ～ 0.877，P ＝ 0.01573），PFS延长3.6个月。

联合治疗组有效率相较厄洛替尼单药组有所提高，分别为72.3%和66.1%，比较无明显统计学差异。但联合治疗组患者完全缓解（complete respo nse，CR）率达到7.1%，明显高于厄洛替尼单药组（3.6%），值得期待。

NEJ026研究是第一项探索贝伐珠单抗＋厄洛替尼用于初治EGFR突变NSCLC患者的Ⅲ期研究，达到了预设中期分析的主要终点。该研究的结论为：贝伐珠单抗＋厄洛替尼方案明显延长PFS，耐受性良好，该方案可作为EGFR突变NSCLC的一个新的治疗选择。此外2018年ASCO年会还公布了JO2557研究随访结果：一线厄洛替尼联合贝伐珠单抗对比一线厄洛替尼治疗ⅢB/Ⅳ期或复发的非鳞EGFR突变NSCLC，二者OS比较无显著差异。

2　小细胞肺癌

2.1　小细胞肺癌靶向治疗[17]　2018年世界肺癌大会公布了由程颖教授牵头的ALTER1202研究结果。ALTER1202研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的多中心Ⅱ期临床研究，旨在确认安罗替尼用于小细胞肺癌（small-cell lung cancer，SCLC）三线及以上治疗的疗效和安全性。120例患者参与随机分组，安罗替尼组81例，安慰剂组38例，1例患者因诊断有误未纳入分析。主要研究终点分析显示，安罗替尼对比安慰剂明显延长患者PFS，两组患者PFS分别为4.1个月∶ 0.7个月，安罗替尼降低了81%的疾病进展风险（HR ＝ 0.19，P ＜ 0.0001）。亚组分析显示，各亚组患者均观察到安罗替尼一致的PFS获益。单独分析三线治疗的患者，安罗替尼组和安慰剂组患者的mPFS分别为4.1个月∶ 0.7个月（HR ＝ 0.15，P ＜ 0.001）。

次要研究终点分析显示，安罗替尼组和安慰剂组的ORR分别为4.9% ∶ 2.6% ；DCR分别为71.6% ∶13.2%（P ＜ 0.0001）。

目前OS数据尚未成熟（44.5%的成熟度），安罗替尼组和安慰剂组患者的中位OS分别为7.3个月∶4.9个月[HR ＝ 0.53（0.30 ～ 0.92），P ＝ 0.021]。

安全性分析显示，安罗替尼组和安慰剂组任意级别的TRAE发生率分别为87.7%和74.4%，3 ～ 5级别发生率分别为35.8% ∶ 15.4%。安罗替尼组需要进行剂量调整的患者比率为4.9%，导致剂量中止的患者比率为7.4% ；最常见的AE（3 ～ 5级AE发生率）为高血压（13.6%）、厌食（1.2%）、疲劳（1.2%）及手足综合征（4.9%）。

2.2　小细胞肺癌免疫治疗　尽管2016年Checkmate032研究推动了2018年FDA批准Nivol umab用于治疗既往接受过含铂方案化疗以及至少一种其他疗法后疾病进展的转移性SCLC。但是，2018年公布的Checkmate331、Checkmate451研究均为阴性结果。

参考文献（略）