引用本文：华剑兰，张静．慢性阻塞性肺疾病危险因素及其作用机制研究进展[J]．中国医学前沿杂志（电子版），2019，11（1）：36-39．

作者单位：

复旦大学附属中山医院呼吸与危重症医学科

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http://www.yixueqianyan.cn/CN/abstract/abstract2831.shtml

2019年GOLD慢性阻塞性肺疾病诊断、治疗及预防全球策略解读

陈亚红教授执行主编：慢阻肺重点号专题（点击查看）

慢性阻塞性肺疾病（慢阻肺）是一种常见的遍及世界范围的呼吸系统疾病，是目前导致全球死亡的第四大原因，预计至2020年，其将位居全球死因第三位[1]。全球疾病负担研究估计2015年全球成年人中有1.7亿慢阻肺患者[2,3]。慢阻肺已位居中国死亡原因第三位，2013年，由慢阻肺导致的死亡人数超过90万[4]。慢阻肺的社会和经济负担与日俱增，已成为一项迫切需要解决的问题。

慢阻肺主要根据气流阻塞来定义，可用第1秒用力呼气容积（forced expiratory volume in one second，FEV1）占用力肺活量（forced vital capacity，FVC）的百分比（FEV1/FVC）＜ 0.7来诊断[5]。目前，气流阻塞最主要的危险因素仍然是吸烟和环境二手烟暴露[6]，但仍存在一些慢阻肺死亡率较高而烟草消费较低的地区[7]。近年来，越来越多的研究集中于除吸烟外的其他慢阻肺危险因素。除吸烟外，目前公认的慢阻肺危险因素主要包括室外空气污染、职业暴露、呼吸道感染、哮喘和气道高反应性、结核、肺发育不良及遗传因素如α1-抗胰蛋白酶缺乏症等[8]。值得注意的是，2019年慢阻肺全球创议（global initiative for chronic obstru ctive lung disease，GOLD）新引入了3条既往未被认为有明确证据的危险因素，即贫穷和较低社会经济地位、室内生物燃料及人类免疫缺陷病毒（human imm uno d eficiency virus，

HIV）感染。

1　贫穷和较低的社会经济地位

2019年GOLD将贫穷和较低的社会经济地位作为独立的慢阻肺危险因素提出。Townend等[9]收集并比较了阻塞性肺病负担研究（burden of obstructive lung disease study，BOLD）中12个不同地区的经济状况和气流阻塞患病率，该研究使用基于家庭资产的财富分数评估贫困，结果显示即使在对年龄、性别及吸烟等混杂因素进行调整之后，财富分数与FEV1/FVC仍存在显著的正相关，这从个人和社区层面证实了贫穷与气流阻塞的关系。此外，在加拿大开展的横断面研究和回顾性纵向队列研究均显示，相较于社会经济地位较高和居住在城市环境的个体，社会经济地位较低和生活在农村环境的个体慢阻肺患病率更高[10,11]。

需要补充的是，虽然在上述研究中并未着重将个人水平的贫穷与社区水平的贫穷分别作为单独的危险因素研究，但一项美国的横断面研究显示，个人的社会经济地位和所处的社区经济状况是2项独立的危险因素；另外，生活在农村地区和贫穷也是2项独立的危险因素[12]。

虽然目前还不能明确贫穷具体是如何影响慢阻肺患病率的，但已有猜测被提出。上述Townend等的研究调整了年龄、性别、体质指数、吸烟、被动吸烟、多尘的工作条件、呼吸问题家族史、儿童呼吸问题住院治疗、哮喘病史，明火暴露（＞ 20年）及结核病史的混杂因素，Townend等认为这些因素在一定程度上与慢阻肺和贫穷的关联性有关，但不足以完全解释二者之间的关系。此外，可能尚存在一些与贫穷相关的因素未被提及，例如低出生体重和儿童期下呼吸道感染是2项比较值得重视的因素。低出生体重是一种与贫穷显著相关的疾病，已有研究显示出生体重与成年肺功能呈正相关[13] ；儿童期下呼吸道感染尤其是肺炎，与贫穷固有的环境拥挤、室内空气污染、免疫功能不全及营养不良等有关，而已有研究表明儿童期下呼吸道感染与成年后的肺功能降低和呼吸道症状增加有关[14,15]。其他可能的相关因素还包括低/中收入国家城市较严重的空气污染、早期支气管高反应性及哮喘等[16]。

贫穷不仅是慢阻肺发生的危险因素，其还与低肺活量和慢阻肺高死亡率相关[17]。贫穷增加了吸烟的风险，与社会经济地位较高者相比，吸烟者和非吸烟者之间的健康差异在社会经济地位较低的人群中更明显，社会经济地位较低的吸烟者有更高的吸烟相关死亡率[18]。

2　HIV感染

Diaz等[19]首次提出HIV感染和肺气肿间可能具有关联性。此后，Crothers等[20]比较了HIV阳性和HIV阴性的退伍军人之间慢阻肺患病率的差异。更多队列研究、横断面研究及病例对照研究均提示HIV感染与慢阻肺有关。2018年，Bigna等[21]纳入了来自WHO全球区域的30项研究，对HIV感染患者的慢阻肺患病率进行荟萃分析，结果显示：校正烟草消费量这一混杂因素后，HIV阳性患者慢阻肺患病率仍显著高于HIV阴性对照者，且患病率随着收入水平的增加和可检测的HIV载量的参与者比例的增加而增加。需要说明的是，这种关联不能完全用HIV相关肺部感染解释。Makinson等[22]研究提示，在排除有结核病或肺孢子菌感染病史的受试者后，HIV感染仍与FEV1/FVC呈显著负相关。

HIV感染与慢阻肺之间的作用机制复杂。除HIV感染者的烟草消费量较高、社会经济地位普遍较低及肺部感染易感性增加等混杂因素外，目前有较明确的证据支持的机制主要包括：①HIV感染加速小气道上皮细胞衰老，Liu等[23,24]研究发现HIV阳性者的外周血白细胞和支气管镜检查收集的小气道上皮细胞端粒长度明显短于HIV阴性对照者，端粒长度缩短是细胞衰老的重要标志，导致细胞增殖停止和凋亡，且FEV1的降低程度与端粒长度缩短有关。②HIV阳性患者相对于HIV阴性受试者有更广泛的促炎和免疫相关途径被激活，如多种白细胞介素途径、干扰素信号传导和Toll样受体信号传导的激活，这些促炎反应可能通过改变气道上皮细胞间的黏附连接而增加上皮通透性，损害肺上皮的屏障功能，产生基质金属蛋白酶从而降解细胞外基质等途径促使慢阻肺的发生[25-29]。③氧化应激在HIV阳性动物模型中显著增强，氧化应激作为慢阻肺的重要机制，通过损害气道上皮细胞、促进炎性因子和炎性细胞的活化等机制促使慢阻肺发生[30,31]。此外，抗逆转录病毒药物也可能影响慢阻肺的发生发展。

3　室内空气污染

室内空气污染包括木材、动物粪便及煤炭等生物燃料燃烧时产生的可吸入颗粒物、一氧化碳、氮硫氧化物等，尤其当炉子开放或通风不良时其排放量较高。从30年前开始，就有多项临床证据显示室内空气污染可作为急性呼吸道感染、慢阻肺、肺癌及哮喘的危险因素[32]，超过1/3由慢阻肺引起的死亡可以归因于室内空气污染[33]。一项西班牙病例对照研究显示，在校正年龄和吸烟后，暴露于木材或木炭烟雾与慢阻肺发生密切相关，且暴露时间与慢阻肺之间的关联呈剂量-效应关系[34]。另外两项中国和美国的横断面研究均提示，居住在农村和以煤炭为燃料与慢阻肺患病率具有较高相关性[12,35]。此外，中国一项前瞻性队列研究还显示，使用清洁能源如天然气等取代生物质燃料进行烹饪以及改善厨房通风可以减缓FEV1下降，降低慢阻肺发生风险[36]。总而言之，使用生物燃料是许多发展中国家慢阻肺发生的重要危险因素，这种风险同时存在于很多发达国家，而使用清洁能源和改善通风条件能降低这种风险。

生物燃料可以通过介导气道炎症、纤维化及重塑、系统性炎性反应和氧化应激的增加、促使肺泡表面活性物质失活、降低细菌清除率及损伤黏膜纤毛清除功能等途径直接促进慢阻肺的发生[37-39]。同时，生物燃料也可通过其他危险因素间接促使慢阻肺的发生。妊娠期间暴露于室内空气污染与儿童低出生体重有关，儿童早期暴露于生物燃料烟雾与肺部生长发育不良有关，而低出生体重和肺生长发育不良是成年后慢阻肺的显著危险因素。

4　总结

越来越多的临床证据表明，除了传统的慢阻肺危险因素外，贫穷和较低的社会经济地位、HIV感染及室内空气污染这些新的危险因素对全球人群慢阻肺患病率和疾病负担的影响远超过既往人们对其的认知，且这种影响不仅仅局限于发展中国家，在发达国家也存在。需要更多关注上述危险因素，并采取具体的控制措施，才能更有效地预防慢阻肺的发生。

参考文献（略）