多角度看代谢疾病治疗，肠道会是支点吗？
4 月 5 日的《热心肠日报》，我们解读了 9 篇文献，分别关注：2型糖尿病，心血管健康，肥胖，高糖饮食，嘌呤代谢，棕榈酸，记忆障碍，微生物组研究方法。
Cell子刊：以肠道为支点，撬动肥胖和2型糖尿病（综述）
Cell Metabolism——[22.415]
① 减肥手术（主要有胃旁路手术和垂直袖状胃切除术）可以有效干预肥胖和糖尿病，同时其可以调节多种胃肠肽的分泌、胆汁酸代谢以及肠道菌群，但是有一定危险和副作用；② 胃肠肽因能调节肠道活动及营养吸收或可成为新的治疗靶点；③ 利用DPP4抑制剂抑制胃肠肽的降解、激活肠道内的营养素受体或其他相关受体、以及使用生长抑素拮抗剂等均具有干预T2DM的潜力；④ 采用多种途径结合调节胃肠肽的分泌和稳态，可能是以肠道撬动代谢疾病治疗的关键。
【主编评语】
发表在《Cell Metabolism》上的综述性文章，以肥胖和2型糖尿病（T2DM）为研究对象，从最有效的治疗手段——减肥手术出发，详细论述了基于胃肠肽/胃肠激素的潜在干预疗法。这些胃肠肽及其受体和激动/抑制剂的使用，为基于肠道的代谢病治疗提供了巨大潜力。（@兵兵）
【原文信息】
Leveraging the Gut to Treat Metabolic Disease
2020-03-17, doi: 10.1016/j.cmet.2020.02.014
锻炼可有效改善2型糖尿病患者的心血管功能
Diabetes Care——[15.27]
① 纳入87名2型糖尿病患者及36名匹配对照，患者随机平均分为3组，分别接受常规护理、监督下的有氧运动、低能量饮食干预，持续12周；② 低能量饮食组的患者降低了13kg的体重，并在血压、血糖、左心室质量/体积、主动脉僵硬度等方面有所改善，而舒张早期应变速率峰值（PEDSR）并未得到改善；③ 有氧运动组的患者体重几乎无变化，但运动能力有所提升，且PEDSR得到了显著改善。
【主编评语】
Diabetes Care上发表的一项前瞻性随机开放式盲法终点试验结果，对比了饮食干预与运动锻炼对于无症状2型糖尿病患者的影响，发现饮食干预可显著改善体重、血压、血糖等指标，但无法改善心血管功能；而有氧运动虽然无法改善体重，但可提升患者的心血管功能。（@szx）
【原文信息】
Effects of Low-Energy Diet or Exercise on Cardiovascular Function in Working-Age Adults With Type 2 Diabetes: A Prospective, Randomized, Open-Label, Blinded End Point Trial
2020-03-27, doi: 10.2337/dc20-0129
青岛大学李铎团队：饮食通过肠道菌群影响心脏代谢健康
Gut Microbes——[7.823]
① 人体随机对照试验和动物实验均证明饮食是导致肠道菌群差异的重要因子；② 肠道菌群产物短链脂肪酸和氧化三甲胺分别与心脏代谢疾病风险成正相关和负相关；③ 高脂低碳水饮食与高心脏代谢疾病风险正相关，可导致人粪便中拟杆菌属和Alistipes菌属增多，faecalibacterium菌属降低，棕榈酸和硬脂酸等增加及丁酸降低；④ 过量n-6多不饱和脂肪酸可通过肠道菌群导致宿主出现炎症；⑤ 宿主基因组与饮食的相互作用对肠道菌群的影响是未来的一个研究方向。
【主编评语】
Gut Microbes的这篇来自青岛大学李铎团队的文章证明饮食可通过肠道菌群影响宿主心血管代谢健康。本文观点是基于该团队近期发表的两份关于中国人高脂低碳水饮食人体与肠道菌群、代谢物及验证因子的随机对照试验结果（查看文章）和（查看文章）。该实验结果贴切国人的生活，所选用的高脂成分是大豆油，并证明过量食用大豆油时，大豆油中丰富的n-6多不饱和脂肪酸可导致炎症，并可能导致心血管疾病。最后作者提出未来可多时间点取样，探究随着时间变化高脂低碳水饮食对人体具体影响。（@潇洒小姐陈）
【原文信息】
Contribution of diet to gut microbiota and related host cardiometabolic health: diet-gut interaction in human health
2020-01-21, doi: 10.1080/19490976.2019.1697149
Lancet子刊：不良饮食、大脑发育与青少年肥胖（综述）
The Lancet Child & Adolescent Health——[N/A]
① 青春期大脑前额叶皮质高度可塑，控制奖赏驱动行为的能力较差，过度高热量饮食可能改变其结构功能，导致持久的认知行为改变；② 动物模型研究发现，青春期高热量饮食可显著改变前额叶皮质和其他皮质区的多巴胺和GABA能信号；③ 神经影像学显示，与健康青少年相比，肥胖青少年涉及自我调节和奖赏评估的神经系统发生显著变化；④ 青春期生长迅速，可能会掩盖过度高热量饮食对身体的负面影响，良好的营养对神经发育至关重要。
【主编评语】
青少年大脑中控制认知的前额叶皮层尚未发育成熟，对高热量饮食约束力差，同时也容易受到高热量饮食的负面影响。Lancet子刊近期发表综述，讨论青少年饮食决策和高热量饮食对大脑产生影响的神经发育机制。过度高热量饮食对发育期大脑造成的长期性损伤，可能成为成年肥胖和代谢综合征的发病基础。了解青少年肥胖与大脑功能之间的关系，为帮助青少年形成健康饮食习惯和减少大脑发育受损制定有效干预手段提供思路。（@mildbreeze）
【原文信息】
Adolescent obesity and dietary decision making—a brain-health perspective
2020-03-09, doi: 10.1016/S2352-4642(19)30404-3
与儿童肥胖及肠道炎症相关的Blautia菌
mSystems——[6.519]
① 收集16名健康儿童、20名肥胖儿童和15名肥胖+胰岛素抵抗（IR）儿童的血浆和粪便样本；② 3组儿童的粪便菌群特征各异，Blautia菌属中的物种在肥胖儿童中显著减少，在肥胖+IR儿童中的减少更为明显；③ 相比于健康儿童，肥胖儿童的粪便IFN-γ及MCP-1水平显著增加，肥胖+IR儿童的粪便TNF-α水平显著高于健康儿童及肥胖儿童；④ Blautia菌属中的特定OTU与上述炎症指标相关；⑤ 在体外培养的PBMC中，与肥胖相关的Blautia属的物种表现出了抗炎作用。
【主编评语】
来自mSystems上发表的一项最新研究，对比分析了健康儿童、肥胖儿童、肥胖+胰岛素抵抗儿童的粪便菌群及炎症水平，发现Blautia菌属中的一些物种与肥胖及胰岛素抵抗相关，且与粪便中的炎症因子水平相关。在体外培养的PBMC中，这些Blautia菌表现出了一定的抗炎效应。（@szx）
【原文信息】
Depletion of Blautia Species in the Microbiota of Obese Children Relates to Intestinal Inflammation and Metabolic Phenotype Worsening
2020-03-30, doi: 10.1128/mSystems.00857-19
Cell子刊：高糖饮食促早死，嘌呤代谢或是关键
Cell Metabolism——[22.415]
① 高糖饮食使成年野生果蝇脱水和代谢紊乱（如肥胖、高血糖和胰岛素抵抗）并缩短寿命，补水可迅速恢复这些果蝇的寿命，但无法改善其代谢综合症；② 营养感测途径受损的果蝇对含糖饮食更敏感，证明水份和遗传背景也均参与影响果蝇寿命；③ 高糖饮食促进尿酸的积累和凝结，进而形成肾结石，脱水和生理酸化会加剧这一过程，而补水能缓解；④ 含650人的队列研究显示，富含碳水和糖分的饮食极可能预示人血清中的高嘌呤水平，并影响肾脏功能。
【主编评语】
Cell Metabolism的这篇文章发现高糖饮食对果蝇高死亡率的影响是通过自然代谢废物---尿酸的累积造成的，并非传统认为的通过肥胖、血糖和血脂等因素，随后作者也利用人体实验数据证明人类饮食中的高糖成分与血液中的高嘌呤成分浓度高相关。该研究的亮点在于实验设计，高糖喂养果蝇后进行水份补充，发现死亡率降低但肥胖等代谢紊乱症不受影响，因此成功将高糖饮食造成的高死亡率和肥胖等代谢紊乱症分离，保证了实验结论的准确性。（@潇洒小姐陈）
【原文信息】
Sugar-Induced Obesity and Insulin Resistance Are Uncoupled from Shortened Survival in Drosophila
2020-03-19, doi: 10.1016/j.cmet.2020.02.016
Cell子刊：肥胖患者脑脊液中的棕榈酸酯可诱发小鼠记忆障碍
Cell Reports——[7.815]
① 超重或肥胖患者的脑脊液中棕榈酸酯水平升高，后者与BMI及腹围呈正相关；② 在糖尿病、高血脂和/或高血压的肥胖患者中，棕榈酸酯水平与认知水平呈负相关；③ 在小鼠脑室内注射棕榈酸酯可抑制突触可塑性，诱导TNF-α水平升高，引起海马区炎症反应并损害记忆，还可降低海马中胰岛素表达并抑制神经IRS-1信号；④ 抑制小神经胶质的活化可防止棕榈酸酯诱导的认知障碍，补充TNF-α单抗或敲除TNFR1可防止棕榈酸酯诱导的小鼠记忆损伤。
【主编评语】
肥胖与认知衰退及痴呆风险升高相关，但背后的分子机制尚未明确。Cell Reports上发表的一项最新研究，发现超重及肥胖患者的脑脊液中，棕榈酸酯水平伴随着BMI及腹围的增加而显著升高；同时，在糖尿病、高血脂和/或高血压的肥胖患者中，棕榈酸酯水平与认知水平呈负相关。棕榈酸酯可通过激活小神经胶质及促进TNF-α产生，以诱导小鼠大脑中的炎症反应，从而导致小鼠的认知障碍及记忆损伤。（@szx）
【原文信息】
Palmitate Is Increased in the Cerebrospinal Fluid of Humans with Obesity and Induces Memory Impairment in Mice via Pro-inflammatory TNF-α
2020-02-18, doi: 10.1016/j.celrep.2020.01.072
亟待优化的微生物组-代谢组关联分析
mSystems——[6.519]
① 新提出的数学模型能在理想条件下根据代谢物的流量吞吐量化单个菌株对代谢物变化的影响；② 使用化学恒化器建立简化的多株菌株模型，发现菌群组成及其代谢物关系复杂，但该模型可复制某些哺乳动物肠道的代谢反应；③ 使用数学模型量化该多菌株模型中各菌株对代谢物变化的影响，发现多种微生物机制导致代谢物变化差异；④ 不同模型显示，菌群丰度和代谢物浓度间的关联性与菌群对代谢物浓度影响的量化指标间始终存在差异，环境波动是重要原因。
【主编评语】
用相关性分析手段评估微生物对代谢物变化量的影响常会得到假阳性结果，因为1）其对“影响”二字无严格定义，2）缺乏自然条件下微生物-代谢物互作的真实数据。本文通过建立数学模型和使用化学恒化器建立简化的体外微生物-代谢物模型证明了传统的相关性分析预测准确度低，但也随不同菌株、代谢物和环境波动的不同而变化，而原理验证结果可帮助改善准确度。尽管如此微生物组-代谢组数据仍包含了大量信息，建议未来的方向包括1）使用多菌株代谢模型来复制实验，2）多变量分析解构菌株与环境间关系，3）使用概率方法融入未知原理。（@潇洒小姐陈）
【原文信息】
Defining and Evaluating Microbial Contributions to Metabolite Variation in Microbiome-Metabolome Association Studies
2019-12-17, doi: 10.1128/mSystems.00579-19
Nature子刊：我们应如何研究微生物对所处环境的影响（综述）
Nature Microbiology——[14.3]
① 鉴定微生物过程、微生物群落特性和微生物成分可概念性描述微生物如何互作并影响生态系统；② 定义生态系统过程及其关键亚过程和定义主导该亚过程的微生物通路的谱系分布，明确微生物与其相应生态系统过程的关系；③ 现微生物研究应减少依赖相关性分析，应鉴定可能导致系统代谢状态的微生物过程，确定最适合描述微生物过程的微生物群落，鉴定该群落特征的来由；④ 标记并分选分离株、测序技术和微生物量的化学计量法等为有效的具体实施方法。
【主编评语】
Nature Microbiology的这篇文章讨论了如何研究微生物对其生存环境的影响。文章通过明确定义微生物的三大特点，介绍由此可用的相应策略，以及罗列可落地实施的实验技术，建议广大研究人员将研究重点从相关性分析转向因果和原理性分析中。（@潇洒小姐陈）
【原文信息】
Understanding how microbiomes influence the systems they inhabit
2018-08-24, doi: 10.1038/s41564-018-0201-z
感谢本期日报的创作者：兵兵，szx，orchid，迟卉，Echo Quasimodo，祁玉丽，大月半，林天泉
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