脑科学顶刊导读017期｜为什么神经退行性疾病的可能靶点在肠道？
1，肠道植入α-突触核蛋白原纤维促进老年小鼠的肠道功能障碍和特异性大脑病理症状
突触核蛋白病是一类因不溶性淀粉样蛋白α-突触核蛋白原纤维（α-syn fibrils）聚合导致的神经退行性疾病。α-Syn在特定细胞群中的积累形成了不同的临床表型，可作为诊断突触核蛋白病的基础。例如,在中脑多巴胺神经元中，α-Syn病理学表现与帕金森病(PD)的运动功能障碍相一致。然而，越来越多的证据表明，突触核蛋白病的诊断发生在疾病进展的后期，病理机制可能在进展到大脑之前就在胃肠道(GI)中发生。对PD患者和健康人进行胃肠道组织活检发现，α-Syn积累在胃、十二指肠和结肠里。肠神经系统(ENS)是一个由神经元和肠神经胶质细胞(EGCs)组成的有组织的神经节网络，横跨整个胃肠道。
有假说认为，病理性α-Syn使迷走神经纤维向节状神经节和脑干核内传递。一旦进入大脑，α-Syn通过相互连接的神经元传输到中脑并引起运动功能障碍。近期研究表明，α-Syn原纤维能够通过迷走神经纤维发挥作用，而迷走神经纤维支配肠道并导致行为功能障碍，但病理性α-Syn是如何影响ENS及其传播机制的还没有被证实。
因为在PD患者的结肠活检和粪便样本中出现促炎细胞因子升高，所以认为炎症与PD的外周病因学有关。此外，体外研究表明聚集的α-Syn直接激活炎症途径。巨噬细胞是炎症过程的一个组成部分，对于去除病原体（包括去除错误折叠的蛋白质聚集体）是必不可少的。溶酶体是蛋白质稳态和清除病原体的主要巨噬细胞调节器,可以与聚合的α-Syn相互作用。葡萄糖脑苷酶(Glucocerebrosidase, GCase)是一种溶酶体酶，其基因GBA1发生疾病相关突变，导致溶酶体功能受损。
因为高歇氏病是一种由GCase功能丧失引起的代谢紊乱，而在高歇氏病患者大脑表现出α-Syn水平升高，因此发现GCase和α-Syn之间的联系。进一步的研究也表明，GCase功能受损是α-Syn异常积累的结果。有趣的是，病理性的α-Syn扰乱GCase向溶酶体的运输，后者在以往的研究假说被认为是α-Syn聚合的一个正反馈回路。因此，在前驱性PD中，GCase活动可能在防止α-Syn积累达到致病性及自我繁殖的阈值中至关重要。
这项工作旨在阐明胃肠道突触核蛋白基础的机制。作者发现，用α-Syn预形成的原纤维（PFF）接种十二指肠肠壁会诱导形成磷酸化的含α-Syn（p-α-Syn）的包裹体，促进局部炎症反应并破坏ENS连接。
用α-Syn PFF接种的十二指肠影响ENS和胃肠道功能。
作者还观察到，在PFF接种后，衰老（而非年轻）小鼠中从ENS到脑干的α-Syn组织病理学进展，以及纹状体多巴胺水平降低。最后，通过增加GCase的表达可以减少α-Syn病理和ENS功能障碍，从而确认了GCase作为病理性α-Syn关键调节因子的作用。
研究结果揭示了与前驱性突触核蛋白病相关的外周非运动症状的机制，并证明了肠道植入的α-Syn原纤维如何以年龄依赖的方式促进α-Syn向大脑的病理性进展。
用α-Syn PFF接种衰老小鼠的十二指肠可促进p-α-Syn进入大脑。
总之，本项研究发现，与年龄相关的蛋白质稳态下降（包括GCase功能降低）可能会促进ENS中对α-Syn病理的易感性，并支持突触核蛋白病病因的肠脑假说。了解周围系统对病理性α-Syn的易感性将促进早期检测技术和治疗学的发展。为此，本文还证明α-Syn原纤维直接破坏ENS连接，这可能是前驱性突触核蛋白病的一个生理特征，并强调了利用AAV介导的外周基因转移通过恢复肠神经元GCase表达从而进行干预的潜力。
本次工作将神经退行性疾病病因学的重点转移到周围神经系统，并扩展了对ENS在前驱型突触核蛋白病中的作用的理解。
论文原文：https://www.nature.com/articles/s41593-020-0589-7
2，涉他决策偏好中特异性的前额内侧-杏仁核协作
利他行为和互惠社会交往促进了群体成员之间的凝聚力，有助于获得集体奖励。尽管按照这个逻辑，自私的行为是有害的，但从战略上来说，这对于确保有限的资源或实现某种社会地位可能是必要的。从理论上讲，做出此类社会决策至关重要的认知操作是招募对主要和更抽象的奖励敏感的多个大脑区域，并跨越功能各异的皮质和皮质下区域。
使用社会互动范式的单神经元研究已经在几个脑区发现了与同种动物相关的社会决策变量的神经元相关性。这些区域包括前扣带回皮层（ACC）、背侧前额叶皮层、基底外侧杏仁核（BLA）、眶额叶皮层、纹状体和外侧前额叶皮层。其中，前额内侧皮层喙状ACC的回部（ACCg）被认为专门用于传达有关人类和猴子社交伙伴的奖赏和激励信息。
当猴子选择给同种猴子提供果汁奖励而不是放弃奖励来表达其涉他偏好（other-regarding preference，ORPs）时，一些ACCg细胞只对同种动物的奖励进行编码，而其他细胞则以一种无法区分的方式编码自己和同种动物的奖励。而在这个范式中，眶额皮质或ACC沟的神经元主要通过调节仅与一个人已获得或已放弃奖赏相关的放电频率来传递自参照的决策变量信号。
这些发现支持了喙状ACCg在计算其他参考变量中的作用。相反地，BLA神经元表现出价值调节相关的活动，编码那些对自己或同种猴子产生果汁奖励的选择，这表明BLA神经元在自我和他人之间的决策变量上使用了一个共享的指标。随后在人脑颅内研究中也在ACCg和BLA神经元中观察到了相似的特征。
社交大脑网络中特定节点之间的连贯性可能在社会行为中起关键作用。人类功能神经影像研究显示了社会认知中涉及的不同脑区相关激活的重要性。此外，BLA投射的ACC神经元对于小鼠的观察性恐惧学习是必需的。反过来，皮层下-内侧前额叶皮层同步性失调会导致异常的社会行为。然而，灵长类中与复杂社交行为相关的脑区间的同步机制（如与正性或负性ORP相关的机制）尚不清楚。
ACCg和BLA之间相互而密集的投射使得两个节点能有效地传递社交和情感信息。为了验证这一点，作者研究了当猴子对同种猴子表达正性或负性ORP时，ACCg和BLA之间的单神经元发放（single-neuron spiking）和局部场电位（LFP）活动是如何动态协调的。发放与场电位之间的相干性量化了一个脑区的神经元发放如何在离散时间和频率窗中与另一个脑区的LFP振荡信号同步，因此作为主要指标用于观察脑区之间神经活动的同步协调。
研究解剖位置，以协调BLA和ACCg之间的神经元发放和LFP活动
作者发现，两个节点之间神经元发放和LFP振荡的同步性可以区分正性ORP与负性ORP。此外，这些同步模式频率带和时间窗存在特定选择，并支持两个节点之间的信息定向传输。因此，灵长类内侧前额叶皮层-杏仁核网络中神经元活动的独特节律协调可能有助于社会决策。
正性和负性的ORP在ACCg和BLA之间信息流动方向与时间和频率相关。
总体而言，本研究的发现支持BLA和ACCg的神经元在社会决策中利用了不同的频率通道和方向选择性协调。在内侧前额叶和杏仁核之间进行有效和战略性的协调，将正性ORP优先于负性ORP，可能在促进互利的社会凝聚力方面发挥重要作用。反过来，内侧前额叶皮层-杏仁核回路同步传输的失败可能会使脑网络偏向于产生异常的社会行为。
论文原文：https://www.nature.com/articles/s41593-020-0593-y
编译作者：Sheena（brainnews创作团队）
校审：Freya（brainnews编辑部）
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