抗新冠肺炎“神药”瑞德西韦要“凉凉”了吗？现有证据来看未必
2020年4月10日，瑞德西韦首个临床用药结果在新英格兰医学杂志（以下简称NEJM）发布，自此，瑞德西韦再次回到大众的视野。
瑞德西韦曾被誉为”人民的希望“，很早便被中国网民所熟知。从它进入人民的视野至今，关于它的新闻、争议从未停止过。
4月10日发布的临床研究的具体内容与结果我们已在文献速览：NEJM瑞德西韦首个治疗重症新冠肺炎的临床结果公布：现在说瑞德西韦抗新冠肺炎有奇效还为时尚早
今天我们就来好好聊一聊，抗击新冠肺炎最有希望的药物之一：瑞德西韦。
瑞德西韦到底是个什么样的药？为何能掀起如此大的风浪？这要从它的研发历程说起。
瑞德西韦是由美国吉利德制药公司所研发的广谱抗病毒药物，最初开发的目的是为了治疗埃博拉病毒（一种很烈性的传染病，能引起人类和灵长类动物产生埃博拉出血热，致死率极高，能用的药物极少）。
然而，在抗埃博拉病毒的临床试验中，瑞德西韦最终并没有交出理想的答卷。在最终的临床试验研究结果中显示：瑞德西韦与对照组相比，并无显著优势。这也使得瑞德西韦上市几乎快成为泡影。
然，山重水复疑无路，柳暗花明又一村。
瑞德西韦在抗埃博拉病毒的研究中失利，但它却显现出可能抗冠状病毒的效果，现在其能否成功上市的最大的希望就是看它是否可以治疗冠状病毒感染。
2017年的一项体外实验显示：当时拟用来抗埃博拉病毒的GS-5734抑制剂（也就是后来的瑞德西韦）显现出抗冠状病毒的活性，包括2003年的SARS和2012年的MERS。
2019年的一篇文献显示，瑞德西韦在体外对MERS具有较好的抗病毒活性。在小鼠中，预防性和治疗性应用瑞德西韦可以改善肺功能，降低病毒载量和肺部病理学表现，与洛匹那韦/利托那韦及干扰素相比，其抗MERS效果更好。
正是这两项体外研究，让瑞德西韦在抗埃博拉病毒失利后，出现了新的转机。
2020年1月31日，NEJM发表了美国首个确诊新冠肺炎感染者治疗的经过：一例感染了新冠肺炎的患者，从1月21日至1月26日都持续发热38.8℃以上，在住院的第7天，在美国“同情给药”制度下，医生尝试性给患者使用了瑞德西韦，很快，患者病情出现了转机，血氧饱和度也迅速恢复，不再需要吸氧。
尽管这例case没有提供使用前后外周血病毒载量数据的变化，只有鼻咽/口咽拭子病毒RNA数据，无法直接说明患者病情好转与瑞德西韦有直接的联系，但是这例成功的case给新冠肺炎的治疗带来了曙光。
2020年2月4日，新冠病毒肺炎在中国爆发后，武汉病毒研究所也发表了自己的体外试验结果：评价了5种FDA批准的抗病毒药和广谱的抗病毒药瑞德西韦及T-705在体外抗新冠病毒的疗效。结果显示：氯喹和瑞德西韦在体外能有效抑制新冠病毒。
自此，瑞德西韦成为是最早被寄予厚望的“特效药”，被誉为“人民的希望”。吉利德公司也宣布可无偿提供一定数量的瑞德西韦制剂用于临床试验、“同情用药”，一系列临床试验开始进行。
据不完全统计，目前瑞德西韦已有7个临床研究项目正在进行，来评估瑞德西韦治疗新冠肺炎的有效性和安全性，预计在4月底获得针对重症患者研究的初步数据。由于入组人数不够，针对中国的重症患者的研究已经提前终止，轻中度新冠肺炎的临床研究还在继续。这些临床研究的结果在今年会陆续公布。
https://www.gilead.com/
说完了瑞德西韦的临床研究历程，再来从药理的角度谈谈瑞德西韦。
瑞德西韦是一种核苷酸类似物的前体，为广谱的抗病毒药，而广谱抗病毒药的开发靶点一般为RNA依赖型RNA聚合酶（简称为RdRp）。与之抗病毒作用相似的有我们熟知的利巴韦林。附两者的化学结构图对比。
https://china.guidechem.com/22991/detail.html
https://china.guidechem.com/22991/detail.html
从结构式上来看，与利巴韦林相比，瑞德西韦结构更稳定，结合自由能更低，预示活性更强，所需的有效剂量可能会更小；其次，瑞德西韦有磷酸酯结构，酯溶性更好，分布特性可能更好。
关于瑞德西韦的作用机制，我找到了这样两张张图，比较好理解：
Warren, T.K., et al.,. Nature, 2016. 531(7594): p. 381-385.
Science. 2020 Mar 27;367(6485):1412-1413. doi: 10.1126/science.367.6485.1412.
瑞德西韦以前药的形式进入细胞以后，转化为三磷酸代谢物NTP，NTP和天然ATP竞争性结合病毒RdRp，插入RNA合成链中，导致病毒RNA合成终止，并抑制RdRp酶的活性。
2016年在恒河猴的试验中显示，瑞德西韦在体内有良好的药代动力学特性。瑞德西韦静脉给药后，能迅速分布到外周血单核细胞中，在给药后2小时内可大量转化为NTP，迅速扩散至病灶，半衰期大约14h。所以，临床上一天一次给药即可。瑞德西韦口服给药首过消除明显，生物利用度低，故最后成药为静脉制剂。
核苷酸类似物类的抗病毒药还有利巴韦林、法匹拉韦、BCX-4430等，但瑞德西韦能从中脱颖而出可能与它在体外有良好的抗新冠病毒活性，体内药动学数据较好有关。
不论瑞德西韦最终的结局如何，至少目前来看，不管是体外试验、动物试验以及刚发布的临床结果，瑞德西韦都是充满希望的。引用爱德华大学的Stanley Perlman教授的话：瑞德西韦可能是目前抗新冠病毒最有希望的药物。
当然，有支持者，必有反对者，也有人从临床药理的角度阐述认为瑞德西韦前景不佳，个人觉得分析得也颇有道理。感兴趣的可见硬核分析：瑞德西韦治疗新冠肺炎，临床药理学者怎么看？
让我们静待最后结果的到来。
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封面图片来自https://www.gilead.com/
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