CART治疗相关毒性的危重处理-清楚后有所准备
嵌合抗原受体T细胞（CART）治疗相关毒性的危重处理-清楚后有所准备
Azoulay E, Shimabukuro-Vornhagen A, Darmon M, et al. Critical Care Management of Chimeric Antigen Receptor T Cell-related Toxicity. Be Aware and Prepared. Am J Respir Crit Care Med. 2019;200(1):20–23. doi:10.1164/rccm.201810-1945ED
血液肿瘤和实体瘤的可逆转死亡数量已经越来越多。但癌症仍处于成人死亡原因的前两位。过去10年，免疫治疗已经成为肿瘤治疗的一个有希望的新的模式，也应运而生了肿瘤的一个亚专科-免疫肿瘤学。嵌合抗原受体T细胞（CART，chimeric antigen receptor T Cell）治疗是免疫治疗中最近出现的。CART作用于表达嵌合抗原受体的T细胞，后者包括抗原识别区和介导T细胞活化和刺激的区域。
最近，靶向CD19的CART对于复发和难治性血液系统肿瘤显示出明显的临床活性。美国FDA最近批准了tisagenlecleucel 和 axicabtagene ciloleucel分别拥护治疗急性淋巴细胞白血病和弥漫大B淋巴瘤。而且，CART很快就将用于其他实体瘤，而且将作为二线治疗和一线治疗。目前有291个基于CART的药物在研发，关于CART的登记研究超过300个。因此，应用CART的患者会越来越多。
1.CART相关的严重不良反应
CART输注后最严重的致命不良反应包括：细胞因子释放综合征（cytokine release syndrome ，CRS）和CART相关脑病综合征（CAR-related encephalopathy syndrome，CRES）。已经提出了几种不良反应分级系统。重要的是，尽管CRS一般在CART应用2周内出现，偶尔也有在应用10周出现的报道。
目前发现由巨噬细胞和单核细胞释放的IL-6在CRS和CRES中起了主要作用。因此，临床应用阻断IL-6的抗IL-6单克隆抗体-妥珠单抗（tocilizumab）治疗CRS。应用妥珠单抗治疗可以快速缓解CRS，因此妥珠单抗建议用于CRS的一线治疗。对于应用妥珠单抗不缓解的患者，应该应用糖皮质激素。CRES对妥珠单抗糖皮质激素仍是首选。
免疫介导的肿瘤破环是CART作用的机制，任何抑制CART不良反应的免疫抑制疗法都有减弱CART抗肿瘤活性的风险。目前应用妥珠单抗还没有干扰CART活性的资料。相反，糖皮质激素可以减弱CART的效果，因此应该尽力避免。
2.CART治疗对ICU的影响
ICU对于接受CART治疗患者至关重要，15%-47%接受CART临床研究的患者需要转入ICU。出现致命不良反应的患者，如果在ICU接受及时和恰当的治疗，预后很好。最近儿科急性淋巴细胞白血病的一组患者，35/75在出现严重CRS后转入ICU治疗。该组患者中，25%需要血管收缩药。13%接受机械通气，9%需要肾替代治疗。与成人研究中的结果相似。
根据目前批复的适应证，预测每年有600例急性淋巴细胞白血病和6000例淋巴瘤患者适宜CART。美国目前有70家医学中心可以进行CART。按照15%-47%的比例，每家中心每年预计收治14-44例需要重症监护的患者。而且这个数量随着CART适应证的增加会迅速增加。这个癌症新的疗法会对ICU的各方面产生影响，包括：资源的配置、医学训练、转入标准、新的技术、多学科合作等。
3.ICU对于CART患者的安全保障
目前CART治疗指南主要针对患者的处理，没有包括特殊的专业知识和组织等方面的内容。考虑到此类患者越来越多，医院应该配置更多的ICU和设备。此外，ICU应该配置充足治疗CRS和CRSE的药物如妥昔单抗。而且，需要列出整合接受CART治疗患者重症监护的路线图（图1）。
ICU可能成为一个实验室到病房（bed-to benchside）的免疫肿瘤学研究的重要地点。治疗CRS的IL-6阻断药妥昔单抗的发现，就是通过研究遭受CART不良反应的危重患者而成为有效治疗的。将来改善CART治疗管理需要发现更好的生物标记物，能够识别发生CRS或CRES的高危患者，并能够追踪对治疗的反应。而且，需要其他不减弱抗肿瘤效果，能够特异性干预CRS和CRES病例机制的靶向药物。目前，许多针对CRS和CRES的治疗是基于流程。因此需要进行临床研究，积累更多治疗CART相关不良反应的证据。国内和国际多学科会议对于跨学科沟通，重症肿瘤患者的管理，会起到重要的作用。
4.不良反应仍然是一个问题
我们期望通过CART结构设计的完善，抗IL-6预防，和对患者支持治疗的最佳组织，降低严重致命性不良反应的发生率。但是，由于治疗肿瘤和非肿瘤病变的新的靶向抗原和CAR结构快速增加，CART治疗的不良反应在近期仍是一个问题。此外，联合治疗可能增加新的不可预计的毒性。另一方面，尽管CART合并严重的不良反应，但同时对于复发或难治性血液肿瘤的完全有效率可能更好。因此，这些肿瘤幸存者应该仔细随访，以发现新的免疫抑制情况，如长期感染、肾或心血管并发症。
5.CART患者转入ICU的策略
直到最近，ICU已经成为治愈肿瘤患者的桥梁。鉴于媒体对于CART治疗提供治愈可能的前景预测，使癌症患者和亲属的期望大大增加，预计需要转入ICU的患者越来越多。但是，不是所有患者对CART治疗有反应，而且许多患者最后复发。因此，我们需要适应ICU转入和转出的方案。
同样，我们需要提供有益的符合患者需求和价值的治疗。作为一种新的肿瘤治疗方法，给重症医师在传统治疗的基础上提出了新的挑战。处理CART患者很复杂，重症医师需要在诊断不确定时做出诊断。而且，对于CART不良反应的治疗，在CARR高额费用的基础上增加了费用。
CART相关毒性预后较好，因此应该避免放弃治疗，因此对于此类患者应该在限定时间内进行积极治疗。但是，此类治疗的风险是患者在死亡之前的遭罪和生活治疗下降。限定时间内进行积极治疗已经广泛用于癌症患者。对于此类患者，限定的时间是多久还不清楚。
6.结论
尽管CART治疗令人兴奋，还是要对CART治疗的复杂性有所准备，包括医疗方面、健康护理和患者方面。鉴于CART用于肿瘤和非肿瘤患者的预期数量很多，这些尤为关键。早期监护治疗可以安全有效地处理此类患者，可以最大化CART治疗的益处。
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