Cell重磅：母鼠“肠-乳腺轴”对后代免疫的关键性影响
5月 13 日《热心肠日报》，我们解读了9篇文献，分别关注：肠道Treg，菌群-免疫互作，IBD，ω-6脂肪酸，药物研发，抗抑郁药，新冠肺炎。
Cell：肠道Treg如何发生母婴传递？
Cell——[36.216]
① RORγ+ Treg在结肠Treg中的占比在不同小鼠品系间存在差异，能通过母系发生多代传递；② RORγ+ Treg的“设定值”主要取决于小鼠生命早期的养母（而非遗传、表观遗传或特定菌群），并在之后保持稳定，抵抗菌群和细胞因素的扰动；③ 肠道IgA的产生及其包被共生菌的水平，与RORγ+ Treg负相关，且也能发生母系传递；④ 孕晚期母鼠肠道的产IgA浆细胞增多，且能从肠道迁移至乳腺，通过乳汁IgA影响仔鼠肠内的IgA水平，决定了仔鼠RORγ+ Treg数量。
【主编评语】
免疫存在遗传性，但这种遗传性并不局限于基因，近年研究表明表观遗传和菌群也参与其中。结肠中，表达RORγ的调节性T细胞（RORγ+ Treg）有控制炎症、抑制自身免疫反应等重要作用，这些细胞在生命早期可被细菌抗原诱导分化，然而，菌群的这种诱导作用似乎存在一个设定好的范围和天花板。这种“设定值”是如何产生的？《Cell》最新发表了来自哈佛医学院的重磅研究，在小鼠中揭示了决定稳态下的结肠RORγ+ Treg数量的一种跨代传递模式，能通过母亲传给后代。机制上，肠道中的RORγ+ Treg与IgA之间存在彼此抑制的关系，母鼠的RORγ+ Treg“设定值”能通过肠-乳腺轴反映在乳汁IgA含量上，从而通过乳汁IgA影响仔鼠肠道中IgA对共生菌的结合情况，进而决定了仔鼠的RORγ+ Treg数量。几个月前Nature发表的一项研究，报道了母鼠菌群诱导的IgG能通过母乳传递并保护后代抵抗感染（查看文章），这两项研究对于深入理解免疫的母婴传递，特别是母源抗体和“肠-乳腺轴”的作用，有重要参考价值。（@mildbreeze）
【原文信息】
An Immunologic Mode of Multigenerational Transmission Governs a Gut Treg Setpoint
2020-05-12, doi: 10.1016/j.cell.2020.04.030
Science子刊：特定共生菌群表位促进结肠Treg产生以抑制肠道炎症
Science advances——[12.804]
① 构建CD4+ TCR+ 杂交瘤细胞，通过Nur77GFP表达的变化检测杂交瘤细胞对菌群抗原的应答；② 利用上述方法，鉴定出了一系列共生菌群抗原，可激活肠道中的CD4+ Foxp3+ Treg；③ Akk菌是Treg所识别的抗原表位的主要来源，Akk菌可诱导外周Treg（pTreg）的产生，并可促进结肠中的胸腺来源Treg（tTreg）的增殖；④ 在CD4+ T细胞过继转移诱导的小鼠结肠炎模型中，Akk菌的定殖可缓解疾病症状并延长生存期。
【主编评语】
肠道菌群是内源性非自身抗原的最大来源，可被免疫系统识别，但通常不会激活淋巴细胞的应答，CD4+ T细胞维持对菌群抗原的免疫耐受中发挥重要作用。Science advances上发表的一项最新研究，通过构建CD4+ TCR+ 杂交瘤细胞，鉴定出了一系列可激活Treg的共生菌群抗原，其中Akk菌是Treg识别表位的主要来源，Akk菌定殖可通过诱导Treg的产生，以缓解结肠炎小鼠模型的疾病并延长其生存期。该研究提示，这类可诱导Treg的共生菌群表位或可用于IBD等疾病的治疗。（@szx）
【原文信息】
Commensal epitopes drive differentiation of colonic Tregs
2020-04-17, doi: 10.1126/sciadv.aaz3186
UC病人肠道的萨特氏菌属不容忽视（观点）
Trends in Microbiology——[11.974]
① 粪菌移植中，萨特氏菌属丰度和UC（溃疡性结肠炎）缓解程度负相关；② 临床队列研究发现，萨特氏菌属丰度和炎症细胞因子（IL-12, IL-13, IFN-γ）水平呈负相关；③ 体外实验中萨特氏菌属能黏附于肠上皮细胞，促进IL-8的分泌，有轻微促炎作用，但不破坏单层上皮细胞完整性；④ 小鼠粪便中IgA水平降低与萨特氏菌属丰度高有关，萨特氏菌属可能通过分泌IgA蛋白酶，降解IgA，从而降低肠粘膜中IgA浓度，损害肠道抗菌免疫反应功能。
【主编评语】
越来越多的证据表明萨特氏菌属与溃疡性结肠炎（UC）的发生和治疗相关，萨特氏菌属丰度低的UC患者的治疗效果好。Trends in Microbiology发表的观点文章指出，萨特氏菌属几乎不会引起实质性的炎症，但萨特氏菌属中的一些细菌有IgA蛋白酶的基因，有降解IgA的能力，可降低肠道中IgA水平，从而损害肠道免疫反应。本研究结果强调，UC的研究及治疗不仅要关注促炎细菌，也要考虑不具有直接致病性的肠道菌，如萨特氏菌属。（@nana）
【原文信息】
Sutterella Species, IgA-degrading Bacteria in Ulcerative Colitis
2020-03-23, doi: 10.1016/j.tim.2020.02.018
Nature子刊：特定ω-6脂肪酸或是易感者的肠炎导火索
Nature Communications——[11.878]
① 克罗恩病患者小肠上皮细胞（IEC）中，谷胱甘肽过氧化物酶4 （GPX4）活性受损，并存在脂质过氧化（LPO）的迹象；② 在GPX4活性降低的IEC中，PUFA（尤其是AA）可诱导铁死亡控制的细胞因子（IL-6、CXCL1）释放，受铁的可用度、LPO和Acsl4（编码细胞铁死亡的关键酶）的调控；③ 在IEC为Gpx4+/-的小鼠中，PUFA可诱发IEC中的LPO和局灶性肉芽肿样嗜中性粒细胞性肠炎，补充α-生育酚（LPO清除剂）有缓解作用；④ PUFA是GPX4限制性黏膜炎症的诱因。
【主编评语】
西式饮食富含ω-6多不饱和脂肪酸（PUFA），尤其花生四烯酸（AA），可增加炎症性肠病风险，但背后的机制尚不清晰。发表在《Nature Communications》上的一项研究表明，饮食中的PUFA（尤其是AA）可以在谷胱甘肽过氧化物酶4 （GPX4）缺陷型小鼠中，引发类似克罗恩病的肠炎症状。研究者认为，GPX4可能通过抑制PUFA诱导的脂质过氧化，来限制肠上皮释放细胞因子和肠道炎症。这些发现说明，西式饮食中富含的ω-6 PUFA或是GPX4缺陷个体发生肠道炎症的诱因。（@兵兵）
【原文信息】
Dietary lipids fuel GPX4-restricted enteritis resembling Crohn’s disease
2020-04-14, doi: 10.1038/s41467-020-15646-6
Nature Reviews：一文读懂克罗恩病（综述）
Nature Reviews Disease Primers——[32.274]
① CD的环境风险因素包括吸烟、维生素D缺乏、抗生素使用等，风险基因包括NOD2、IL23R等；② CD发病机制复杂，肠道屏障功能异常、免疫应答失调、菌群紊乱等均参与其中；③ CD患者伴随多种系统性临床表型与并发症，受累部位包括皮肤、眼睛、关节、呼吸道及神经等；④ 应在确诊后8-10年开始，通过色素内镜或结肠镜检查对CD患者进行严密监测；⑤ 应根据疾病进展风险进行患者分层以制定治疗策略；⑥ 生理、心理、社会经济等多种因素影响CD患者的生活质量。
【主编评语】
克罗恩病（CD）是一种以胃肠道慢性炎症为特征的IBD，近年来全球范围内的CD发病率不断提升。Nature Reviews Disease Primers上发表的一篇综述文章，详细阐述了CD的风险因素、发病机制及临床表现，并对CD的诊断、治疗、预后监测及管理进行了介绍，同时展望了未来应如何综合各种预后因素及监测方式对CD患者进行个性化管理。（@szx）
【原文信息】
Crohn’s disease
2020-04-02, doi: 10.1038/s41572-020-0156-2
Nature Reviews：利用头对头试验开发IBD新药（观点）
Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology——[23.57]
① 相对于荟萃分析及真实世界证据，头对头试验是对比不同治疗方式的金标准，但存在成本高、时间长、入组标准苛刻等缺陷；② 头对头试验分为3种类型：包含对照组的试验、非劣性试验、优效性试验，各有利弊且有着不同的适用场景；③ 多项用于对比不同IBD治疗药物的头对头试验已经完成，包括生物制剂与传统药物、生物制剂与生物类似药、不同生物制剂之间的对比。④ 多项IBD药物的头对头试验正在进行，多为新药与对比已获批生物制剂之间的对比。
【主编评语】
1979年，头对头临床试验首次被应用于IBD治疗中，随后越来越多地被应用于IBD新药研发及疗法对比。Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology上发表的一篇Perspective，详细阐述了头对头试验的定义、类型、优势与不足，并讨论了在头对头试验设计中应考虑的各项因素，同时重点介绍了头对头试验应用于IBD治疗中的已有成果、研究现状、未来的机遇与挑战。（@szx）
【原文信息】
Head-to-head trials in inflammatory bowel disease: past, present and future
2020-04-17, doi: 10.1038/s41575-020-0293-9
Nature Reviews：抗抑郁药治疗IBD的前景（观点）
Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology——[23.57]
① IBD治疗药物（包括靶向TNF、细胞因子的生物药及非甾体类抗炎药）可改善IBD患者的抑郁及焦虑；② 抗抑郁药也可能通过改善肠-脑互作异常（DGBI）以缓解IBD患者的肠道炎症；③ 常用于DGBI的抗抑郁药有：三环类抗抑郁药（TCA），选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）、5-羟色胺及去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRI）；④ 未来抗抑郁药在IBD中的应用可能有：控制心理并发症、控制肠道并发症、减少慢性疼痛、提高睡眠质量、减轻炎症。
【主编评语】
越来越多的研究开始关注肠-脑轴在慢性胃肠道疾病中的作用，抗抑郁药物可能在治疗心理疾病的同时对胃肠道症状有改善作用。Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology上发表的一篇Perspective文章，总结了现有抗抑郁药物的作用机制，列举了可能用于IBD治疗的抗抑郁药物，并展望了未来抗抑郁药物在治疗IBD中的潜在应用。（@szx）
【原文信息】
Antidepressants in inflammatory bowel disease
2020-02-18, doi: 10.1038/s41575-019-0259-y
新冠肺炎与IBD中的免疫调节（综述）
Gut——[17.943]
① COVID-19重症患者可出现过度炎症及细胞因子风暴综合征，表现为淋巴细胞减少，中性粒细胞增加，IFN-γ、TNF等促炎因子上调；② 病毒受体ACE2高表达于回肠及结肠组织中，与SARS-CoV-2结合导致免疫细胞激活，部分患者可出现胃肠道症状；③ IBD患者的ACE2表达水平增加，可能对COVID-19易感，但目前尚无依据证实IBD患者的患病率增加；④ 处于缓解期或疾病稳定的IBD患者应继续接受当前的免疫抑制剂或生物制剂治疗，但不推荐新开处方或增加剂量。
【主编评语】
来自Gut上发表的一篇综述文章，介绍了新冠肺炎的发病机制及新冠肺炎相关的胃肠道症状，并着重关注了新冠肺炎与IBD之间的关联。文章讨论了IBD患者的新冠肺炎易感性是否因其肠道ACE2的表达升高而增加，以及在新冠肺炎流行期间，应如何对正在接受免疫抑制剂或免疫调节剂治疗的IBD患者进行管理。（@szx）
【原文信息】
Covid-19 and immunomodulation in IBD
2020-04-17, doi: 10.1136/gutjnl-2020-321269
IBD如何影响COVID-19患者的结局
Gut——[17.943]
① 纳入79名患有IBD的COVID-19患者；② 36名患有COVID-19相关肺炎，22名住院，7名需要非机械通气，9名需要持续气道正压通气治疗，2名进行了气管插管术，6名死亡；③ 年龄超过65岁、溃疡性结肠炎、活动性IBD及查尔森合并症指数>1与COVID-19相关肺炎显著相关；④ IBD治疗（生物制剂或免疫抑制剂）与COVID-19相关肺炎无显著关联；⑤ 年龄超过65岁、活动性IBD及更高的查尔森合并症指数与COVID-19相关死亡显著相关。
【主编评语】
来自Gut上发表的一项前瞻性、观察性队列研究结果，对79名患有IBD的COVID-19患者的结局进行分析，发现活动性IBD、较大的年龄及合并症与较差COVID-19结局相关，而IBD治疗与COVID-19结局无显著关联。该研究结果提示，维持有效的治疗以防止IBD患者的疾病发作，或可降低COVID-19的致命风险。（@szx）
【原文信息】
Outcomes of COVID-19 in 79 patients with IBD in Italy: an IG-IBD study
2020-04-20, doi: 10.1136/gutjnl-2020-321411
感谢本期日报的创作者：mildbreeze，orchid，徐硕，楸楸，宇宙最酷Vera，szx，fang fang
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