巧妙改造工程菌，药物递送方法多
07 月 30 日的《热心肠日报》，我们解读了 9 篇文献，关注：工程菌，药物递送，肿瘤，表面修饰，纳米载体，IBD，治疗诊断细胞，CRISPR，噬菌体进化
Science 子刊：可磁化的细菌微机器人，可响应刺激实现按需给药
Science Advances——[14.957]
① 将负载有光热剂和化疗分子的磁性纳米粒子和纳米脂质体，整合到大肠杆菌表面；② 设计了一种光热活性脂质体配方，光热剂嵌入磷脂双分子层，可吸收近红外光并将其转化为热量，最终引发脂膜结构变化，并释放脂质体内药物分子；③ 三维基质侵袭实验证明，磁场增强了细菌生物杂交体对健康和肿瘤患者局部细胞外基质的组织渗透和侵袭能力；④ 通过光热活性细菌生物杂交设计，能实现按需的、近红外刺激的治疗药物在三维肿瘤球体中的按需释放。
【主编评语】
细菌生物混合体由携带微型/纳米级材料的细菌组成，可以在磁力控制下将负载的药物递送到特定区域。然而，目前的细菌生物杂交设计缺乏高通量和方便的构造与有效的货物，因此在推进力、有效载荷效率、组织渗透和时空操作方面表现不佳。Science Advances最近发表的研究，报告了在三维（3D）生物基质中定向定位和多刺激反应药物释放的磁控细菌机器人，允许通过外部施加的磁场进行动态导航控制，使其定位到肿瘤组织中。同时，通过近红外光和pH值激活生物膜上的光敏和pH敏感的脂质体载体，控制化疗分子在肿瘤部位释放。本研究介绍的设计方法展示了一个高效的微观机器人平台，能实现多功能和响应刺激的药物递送。（@NL）
【原文信息】
Magnetically steerable bacterial microrobots moving in 3D biological matrices for stimuli-responsive cargo delivery
2022-07-15, doi: 10.1126/sciadv.abo6163
国内团队：放射性灭活细菌载体，调节抗肿瘤免疫，增强肿瘤放射免疫治疗
ACS Nano——[18.027]
① 构建带有125I/131I标签（125I-VNP/131I-VNP）的灭活细菌载体，该载体可以在肿瘤部位长期保留放射性碘，并将其输送到肿瘤细胞和肿瘤相关巨噬细胞，以实现原发肿瘤的有效内部放射性同位素治疗（IRT）；② 131I-VNP介导的局部IRT，可通过激活先天免疫的cGAS-STING途径、促进DC细胞成熟，以获得T细胞介导的适应性免疫，并刺激全身抗肿瘤免疫反应；③ 与αPD-L1相结合后，131I-VNP可诱导远端肿瘤中PD-L1表达上调，抑制肿瘤并防止肿瘤复发。
【主编评语】
基于生物材料的多效性免疫激活可有效提高免疫治疗的反应率，增强对肿瘤的治疗效果。细菌作为一种天然载体，在肿瘤靶向输送和机体免疫激活方面表现出巨大的优势。ACS Nano近期发表的来自苏州大学杨凯+南通大学易玄团队的研究，利用放射性核素标记的灭活细菌，结合免疫检查点抑制剂（αPD-L1），巧妙地将放疗和免疫治疗结合起来，为细菌载体的多效免疫激活功能介导的放射免疫治疗提供了一个启发性的思路。（@NL）
【原文信息】
Pleiotropic Immunomodulatory Functions of Radioactive Inactivated Bacterial Vectors for Enhanced Cancer Radio-immunotherapy
2022-07-12, doi: 10.1021/acsnano.2c04982
刘尽尧团队：药物递送中，如何对细菌表面进行修饰？（综述）
Advanced Drug Delivery Reviews——[17.873]
① 细菌表面带负电且含有多个功能基团，因而可使用化学物理学手段进行修饰，包括多种共价键偶联反应、静电或疏水性相互作用；② 相较于化学物理性修饰，生物性修饰更具生物相容性及安全性，包括生物膜封装、配体受体相互作用、基因工程和代谢标记等方法；③ 细菌既可作为治疗性药物也可作为药物载体，可增加药物的生物利用率并且减少系统性副作用；④ 表面修饰细菌既可应用于癌症、肠胃疾病及心血管疾病等的治疗，也可应用于生物成像及诊断。
【主编评语】
使用活的细菌作为治疗剂或药物载体，在治疗多种难治性疾病方面显示出巨大的潜力。然而，细菌在特殊的环境压力下活性差，并受到治疗反应不足的限制，导致不必要的细胞死亡和治疗效果降低。细菌的表面装饰作为一种简单有用的策略，不仅能增强细菌抵抗环境威胁的能力，而且还赋予了它们一些外源特性。Advanced Drug Delivery Reviews近期发表的来自上海交通大学刘尽尧团队的综述文章，系统地介绍了物理化学和生物技术在细菌表面修饰方面的进展，特别是单个细菌的单细胞表面修饰策略，强调了细菌表面修饰的最新进展，其目的是提高治疗性细菌制剂的生物利用度和疗效，同时实现常规药物的强化和定向输送。并进一步讨论了表面装饰细菌作为药物递送系统在癌症治疗、肠道疾病治疗、生物成像和诊断方面的应用前景和挑战，以及未来的临床转化。（@NL）
【原文信息】
Decorated bacteria and the application in drug delivery
2022-07-09, doi: 10.1016/j.addr.2022.114443
Nature 子刊：如何构建基于细菌膜材料的肿瘤疫苗纳米载体？
Nature Protocols——[17.021]
① 基于细菌外膜囊泡（OMVs）或含细胞质膜的混合膜囊（HM-NPs）材料，制备两类纳米载体；② 详细描述了OMVs和HM-NPs的物理化学特性、生物成分的表征方法及过程；③ 介绍了OMVs和HM-NPs纳米载体抗原递送效率，和免疫反应分析方法；④ 在不同小鼠模型中使用多种抗原，评估OMVs和HM-NPs纳米载体在体内的抗肿瘤效果；⑤ 细菌膜材料为基础的纳米载体能同时发挥免疫佐剂和抗原载体的双重作用，通过细菌发酵还可获得相对大量的细菌膜材料基纳米载体。
【主编评语】
Nature Protocols近期发表的来自国家纳米科学中心聂广军团队的研究成果，提出了一种基于细菌膜材料的两类纳米载体的构建和使用方案，可用于癌症疫苗的递送。癌症疫苗通过触发针对肿瘤抗原的特异性T细胞反应来抑制肿瘤，这一过程可以通过纳米载体来加强。受人体对细菌入侵的自然免疫防御的启发，研究团队开发了两种不同类型的基于细菌膜材料的纳米载体，分别采用基因工程的外膜囊泡（OMVs）或含有细菌细胞质膜的混合膜囊泡（HM-NPs）。基于OMVs的纳米载体可以通过表面修饰的即插即用系统快速显示不同的肿瘤抗原，在可以确定肿瘤抗原的情况下，适用于定制癌症疫苗。HM-NPs是通过手术切除的肿瘤组织中的细菌细胞质膜和原生肿瘤细胞膜融合而制备的，在肿瘤抗原不容易获得的情况下，作为个性化的癌症疫苗具有独特的优势。（@NL）
【原文信息】
Nanocarriers based on bacterial membrane materials for cancer vaccine delivery
2022-07-25, doi: 10.1038/s41596-022-00713-7
Nature Reviews ：利用合成生物学，如何构建治疗诊断细胞？（综述）
Nature Reviews Genetics——[59.581]
① 基于合成生物学的细菌和哺乳动物细胞生物学设计，具有用于诊断和治疗的临床应用前景；② 细菌诊断设计可用于分析体内化合物（例如离子、代谢物和肽），检测癌症和炎症，并实时监测肠道功能和调节；③ 工程化的益生菌疗法可以用来释放治疗剂，调节癌症进展、代谢紊乱和微生物群失调；④ 动物细胞诊断可通过识别生物标志物或钙水平，来发挥诊断疾病的潜力；⑤ 哺乳动物疗法主要是CART细胞疗法治疗癌症，以及其他细胞疗法治疗自身免疫性疾病。
【主编评语】
合成生物学试图重新设计生物系统，以可预测的方式执行新的功能。Nature Reviews Genetics近期发表的综述文章，系统概述了细菌和哺乳动物细胞诊断和治疗的最新应用进展，并介绍了为更安全和更有效的临床使用而设计的生物系统。首先，讨论了细菌的诊断和治疗，重点是使细胞在体内长时间运作的工程方法。然后，探讨了哺乳动物细胞工程的最新进展，重点是如何设计嵌合受体以创造调节免疫系统的治疗细胞。最后，又对工程细胞诊断和治疗仍然面临的挑战进行了展望。（@NL）
【原文信息】
Theranostic cells: emerging clinical applications of synthetic biology
2021-07-07, doi: 10.1038/s41576-021-00383-3
华中科大：酵母微胶囊递送的抗炎天然产物可有效治疗小鼠结肠炎
ACS Applied Materials & Interfaces——[10.383]
① 将表没食子儿茶素没食子酸酯（EGCG）及小檗碱（BBR）封装于酵母微胶囊（YM）中，制成BBR/MPN@YM；② 在体外，BBR/MPN@YM可发挥抗氧化作用，并促进巨噬细胞的M2极化；③ YM可通过β-1,3-D-葡聚糖与巨噬细胞表面的dectin-1受体互作，从而被转移至炎症部位并被内吞进入巨噬细胞，以避免被胃酸降解；④ 在DSS诱导的结肠炎小鼠中，BBR/MPN@YM可促进M1巨噬细胞向M2的极化，从而发挥抗炎作用。
【主编评语】
华中科技大学同济药学院的张志平团队与孔丽团队在在ACS Applied Materials & Interfaces上发表的一项最新研究结果，利用酵母微胶囊递送两种具有抗氧化及抗炎活性的天然产物，可通过调节巨噬细胞的极化，从而治疗DSS诱导的小鼠结肠炎。（@aluba）
【原文信息】
Yeast Microcapsule Mediated Natural Products Delivery for Treating Ulcerative Colitis through Anti-Inflammatory and Regulation of Macrophage Polarization
2022-06-30, doi: 10.1021/acsami.2c05642
PNAS：双歧杆菌的基因组和表观遗传学，共同影响CRISPR的基因组编辑结果
PNAS——[12.779]
① 对B. animalis subsp. lactis内源性型CRISPR-Cas系统进行重新编程后，得到25kb和27kb基因缺失结果，并在tetW基因发生500bp的缺失，成功消除了对四环素的抗性；② 通过优化的CRISPR-胞嘧啶碱编辑器，实现C-G到T-A的碱基突变，引入终止密码，使多株双歧杆菌失去对四环素的抗性；③ B. animalis subsp. lactis各菌株甲基化模式不同，这可能引起编辑效率在菌株之间的差异，在Bifidobacterium longum subsp. Infantis菌株中，也发现类似现象。
【主编评语】
双歧杆菌是人肠道中普遍存在的一种共生细菌属，与人体健康密切相关。PNAS发表的文章，利用内源性I-G型CRISPR-Cas系统，并采用外源性CRISPR碱基编辑器进行乳双歧杆菌的基因组工程，证明基因组和外源性背景都会驱动不同菌株的编辑结果。本研究结果提示，菌株间的变异会影响基因组编辑的部署，强调了为不同的细菌菌株开发个性化的基于CRISPR的基因组工程方法的必要性。（@NL）
【原文信息】
Genomic and epigenetic landscapes drive CRISPR-based genome editing in Bifidobacterium
2022-07-20, doi: 10.1073/pnas.2205068119
Nature 子刊：对肠道拟杆菌群落进行转录编程
Nature Communications——[17.694]
① 构建依赖于异丙基-β-D-1-硫代半乳糖和D-核糖的基本双输入信号逻辑门，证明基因电路压缩功能的可行性；② 在5种拟杆菌中，构建了完整的基因回路，形成了一个可编程的拟杆菌群落，能够实现顺序性的功能增益控制；③ 与具有类似控制功能的最先进的遗传电路相比，本研究的逻辑门所需的启动子和遗传部件被明显压缩，并且调控范围更广；④ 将转录程序与CRISPR干扰结合，可实现内源基因的功能缺失调控，及对共培养群体组成的复杂控制。
【主编评语】
Nature Communications发表的研究，报告了一种具有基因电路压缩功能的细菌群落中的生物决策技术（群落转录编程），可以实现对群落组成的复杂调控。本研究中提出的基于细菌群落的转录编程框架或可作为下一代活体疗法的基础，并提供了一个强大的技术方法来推进肠道菌的基础研究。（@NL）
【原文信息】
Transcriptional programming in a Bacteroides consortium
2022-07-06, doi: 10.1038/s41467-022-31614-8
粘膜表面的适应性进化，增加了噬菌体对粘膜的亲和性
PNAS——[12.779]
① 用体外肠道芯片模拟肠道粘膜层，该装置支持稳定的噬菌体-细菌共存；② 噬菌体、细菌在肠道芯片共培养中，裂解性噬菌体群会发生进化；③ 噬菌体可通过新的突变来适应粘膜环境，但基因重组是驱动突变适应性的关键进化力量；④ 噬菌体衣壳蛋白Hoc中的单个突变，增加了噬菌体与岩藻糖基化粘蛋白聚糖的结合亲和力，有助于噬菌体粘附在粘液上。⑤ 与野生型噬菌体相比，糖结合表型的改变，增加了突变体噬菌体在肠道芯片粘膜环境中的竞争优势。
【主编评语】
肠道噬菌体可调节肠道菌并与肠道细菌群体共同进化。PNAS近期发表的研究，利用肠道芯片，评估了噬菌体是否有能力直接适应哺乳动物肠道进化。通过对噬菌体、细菌和类似肠道的粘膜（利用肠道芯片）进行共培养发现，噬菌体的进化是由新的突变和重组驱动的。这促成了一种独特的噬菌体外壳突变，使噬菌体在粘液层中的持久性得到加强。本研究结果提示，噬菌体和肠道粘膜之间存在潜在的共同进化机制。（@NL）
【原文信息】
Bacteriophages evolve enhanced persistence to a mucosal surface
2022-06-29, doi: 10.1073/pnas.2116197119
感谢本期日报的创作者：NL，XLyasby，Jack Chen，aluba，香芋，拍了花宝贝
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