10文聚焦：肠道免疫细胞研究新进展
08月12日的《热心肠日报》，我们解读了 10 篇文献，关注：免疫细胞，ILC3，T细胞，巨噬细胞，中性粒细胞，树突状细胞，肠眼轴，肠脑轴，乳糜泻，IBD，GvHD。
王硕团队：cAMP-FOXO1轴调控ILC3神经信号，平衡肠道稳态
Journal of Experimental Medicine——[15.3]
① 环磷酸腺苷（cAMP）信号能抑制ILC3中转录因子FOXO1的表达和转录活性，FOXO1缺乏导致ILC3过度活化，加重肠道炎症，该作用独立于T细胞；② ILC3中，FOXO1通过直接靶向基因启动子，促进神经肽受体VIPR2表达，抑制肾上腺素受体ADRA2A表达；③ FOXO1相关的VIPR2和ADRA2A信号的调节，能平衡稳态或结肠炎期间的ILC3活化；④ 小鼠中，慢性应激会升高cAMP水平，下调FOXO1水平，进而加重肠道炎症；⑤ IBD患者中，FOXO1和VIPR2下降、cAMP和ADRA2A升高。
【主编评语】
神经-免疫调控与肠道稳态密切相关。肠道中的3型固有淋巴细胞（ILC3）是组织驻留淋巴细胞，其功能受到肠道微环境的影响。但是，肠道神经信号如何协调ILC3的免疫反应还不完全清楚。近日，中国科学院微生物研究所王硕及团队在Journal of Experimental Medicine发表最新研究，发现ILC3中的cAMP-FOXO1轴通过调控神经信号（神经肽受体VIPR2和肾上腺素受体ADRA2A信号），来平衡ILC3的活化，调控肠道稳态。这些发现揭示了在维持肠道稳态中的免疫系统和神经系统之间的一个调控回路，为肠道炎症疾病（如炎症性肠病（IBD））提供了潜在治疗靶点。（@九卿臣）
【原文信息】
FOXO1 orchestrates the intestinal homeostasis via neuronal signaling in group 3 innate lymphoid cells
2023-08-07, doi: 10.1084/jem.20230133
国内团队Science子刊：从肠到眼——β7+CD4+ T细胞损伤青光眼视网膜
Science Translational Medicine——[17.1]
① 表达肠道归巢整合素β7的CD4+ T细胞数量增加与患者青光眼疾病的严重程度相关；② 青光眼小鼠模型中，β7+CD4+ T细胞在急性期归巢于肠道并进行基因重编程，上调自身免疫性疾病、细菌反应、粘膜免疫和神经胶质活性等途径；③ 肠道归巢β7+CD4+ T细胞诱导视网膜内皮细胞表达粘膜地址素细胞粘附分子1（MAdCAM-1）并浸润视网膜；④ 阻断MAdCAM-1可防止β7+CD4+ T细胞的视网膜浸润，并改善视网膜神经节细胞的损失。
【主编评语】
青光眼是导致不可逆失明的主要原因，T细胞在青光眼发病机制中发挥作用，但其潜在机制尚不清楚。近日，电子科技大学鲁芳、何冲团队在Science Translational Medicine上发表文章，揭示肠道许可的β7+CD4+ T细胞和MAdCAM-1在视网膜神经节细胞变性中的作用，并强调“肠道-视网膜”轴在青光眼中的重要性。（@圆圈儿）
【原文信息】
Gut-licensed β7+ CD4+ T cells contribute to progressive retinal ganglion cell damage in glaucoma
2023-08-02, doi: 10.1126/scitranslmed.adg1656
体内双光子成像揭示回肠固有层致脑炎T细胞的激活机制
PNAS——[11.1]
① 利用活体成像探索肠道菌群如何影响T细胞作为中枢神经系统炎症的触发因素；② 相比多克隆T细胞，钙敏感蛋白Twitch-2B转导的致脑炎CD4+ T细胞在小肠固有层（LP）中具有更高频率的钙信号传导，但在Peyer淋巴结中则不然；③ OVA和LCMV特异的非脑炎T细胞在LP中也具有钙信号传导；④ 钙信号传导依赖于肠道菌群和MHC II类；⑤ 小肠中T细胞受到刺激后，致脑炎T细胞开始表达Th17轴基因，从而导致CD4+ T细胞从小肠迁移至中枢神经系统。
【主编评语】
自身反应性脑炎T细胞存在于健康的免疫系统中，需要触发因素才能诱导中枢神经系统炎症，但潜在的机制尚不清楚。近日，发表在PNAS上的这篇文章，使用活体成像探索肠道菌群如何影响T细胞作为中枢神经系统炎症的触发因素，并发现菌群诱导小肠固有层（LP）中的T细胞活化，从而引导T细胞采用Th17样表型作为中枢神经系统炎症的触发因素。（@圆圈儿）
【原文信息】
Visualizing the activation of encephalitogenic T cells in the ileal lamina propria by in vivo two-photon imaging
2023-07-19, doi: 10.1073/pnas.2302697120
肠道和关节Treg对炎症具有不同反应
Annals of the Rheumatic Diseases——[27.4]
① 慢性TNF暴露在滑膜和回肠中以部位特异性方式诱导TNF超家族成员4-1BBL、TWEAK和TRAIL；② TNFΔARE/+小鼠中TNF及其受体(TNFR2)mRNA水平升高，导致可溶性TNFR (sTNFR2)释放增加；③ 有肠道炎症的脊柱关节炎(SpA)患者的sTNFR2水平较高，与炎症和健康对照组不同；④ Treg在TNFΔARE小鼠的肠道和关节中均有聚集，但在滑膜中的表达和抑制功能显著低于回肠；⑤ 滑膜和肠道Treg转录谱不同，具有组织限制性TNFSF受体和p38MAPK基因表达的特点。
【主编评语】
肠道和关节炎症通常在脊柱关节炎 (SpA) 中同时发生，这极大地限制了治疗方式。然而，肠道和关节免疫调节之间差异背后的免疫生物学却知之甚少。Annals of the Rheumatic Diseases近期发表的文章，评估了 CD4 + FOXP3 +调节性 T (Treg) 细胞在克罗恩病样回肠炎和伴随关节炎模型中的免疫调节作用。结果显示，克罗恩回肠炎和外周性关节炎在免疫调节方面存在巨大差异。Tregs可以控制回肠炎，但不能抑制关节炎症。滑膜固有Tregs不能适应慢性TNF暴露。（@章台柳）
【原文信息】
Distinct immune modulatory roles of regulatory T cells in gut versus joint inflammation in TNF-driven spondyloarthritis
2023-05-17, doi: 10.1136/ard-2022-223757
Science子刊：膳食麸质诱导上皮内T细胞重编程，引发肠道损伤
Science Immunology——[24.8]
① 对不同疾病状态的乳糜泻（CD）患者和健康对照的肠道和外周血T细胞进行多重单细胞分析；② 未经治疗的CD患者富集活化的肠道T细胞群，包括CD4+ Tfh细胞、Tregs细胞和天然CD8+ αβ和γδ上皮内T细胞（T-IELs）；③ 表达激活性自然杀伤细胞受体（NKRs）的天然CD8+ αβ和γδ T-IELs在CD中具有独特的TCR谱，且无麸质饮食/无肠道炎症患者中持续存在；④ 摄入麸质后，表达NKRs的记忆T-IELs呈现细胞毒性，介导CD相关的肠道损伤。
【主编评语】
乳糜泻（CD）是一种自身免疫性疾病，其特征是由膳食麸质引起的小肠粘膜损伤，然而目前麸质特异性CD4+ T细胞激活最终导致上皮内T 细胞（T-IEL）介导的肠道损伤机制尚不清楚。近日，发表在Science Immunology上的这篇文章，发现麸质可诱导乳糜泻患者天然记忆αβ和γδ上皮内T细胞快速重编程，从而诱导细胞毒性。（@圆圈儿）
【原文信息】
Gluten induces rapid reprogramming of natural memory αβ and γδ intraepithelial T cells to induce cytotoxicity in celiac disease
2023-07-14, doi: 10.1126/sciimmunol.adf4312
IL-3调控Treg，或是IBD治疗新靶标
Gut——[24.5]
① IL-3在炎症性肠病（IBD）中表达增加，CD4+T细胞是其主要来源；② 在T细胞转移性结肠炎小鼠模型中，IL-3或IL-3受体的缺失都会加剧结肠炎；③ IL-3受体的缺失导致细胞骨架和动力学改变，T细胞尤其是调节性T细胞（Tregs）变形能力及再循环增加；④ IL-3受体缺失的Tregs细胞从结肠向肠系膜淋巴结迁移，导致炎症部位Tregs对效应T细胞的抗炎作用降低；⑤ IL-3也控制人Tregs细胞的机械动力学，并与IBD患者结肠黏膜中Tregs细胞丰度增加相关。
【主编评语】
IL-3与各种炎症性疾病有关，但其在炎症性肠病（IBD）中的作用尚不清楚。近日，发表在Gut上的这篇文章，研究缺失IL-3或IL-3R对T细胞依赖性结肠炎的影响，并发现IL-3信号在肠炎生物物理界面和迁移性T细胞特征中发挥着重要的调节作用，表明IL-3可能是未来干预靶标。（@圆圈儿）
【原文信息】
IL-3 receptor signalling suppresses chronic intestinal inflammation by controlling mechanobiology and tissue egress of regulatory T cells
2023-08-04, doi: 10.1136/gutjnl-2023-329818
Nature子刊：炎症性肠病中巨噬细胞和中性粒细胞异质性
Nature Communications——[16.6]
① 将单细胞 RNA 测序应用于人的发炎肠道，表明患者间最大的差异存在于骨髓腔内，包括巨噬细胞和中性粒细胞；② 利用单细胞分辨率的人体组织空间转录组学（CosMx 空间分子成像），对单细胞 RNA 测序识别出的每个巨噬细胞和中性粒细胞亚群进行空间定位，并根据其组织定位揭示巨噬细胞的多样性；③ 单细胞 RNA 测序与单细胞空间分析结合，揭示巨噬细胞和炎症成纤维细胞之间存在强大通讯网络；④ 骨髓和基质室是理解患者间异质性的重要细胞亚群。
【主编评语】
溃疡性结肠炎和克罗恩病是慢性肠道炎症性疾病，在疾病表现和治疗反应方面具有令人困惑的异质性。虽然这种异质性的分子基础仍未定性，但单细胞技术使我们能够以前所未有的分辨率探索组织内的转录状态，从而进一步了解这些复杂的疾病。Nature Communications发表的研究，将 scRNA-seq 与CosMx 空间分子成像（SMI）（NanoString Technologies）分析相结合，发现了常驻巨噬细胞和炎症相关巨噬细胞两个亚群。这种方法有助于我们了解不同巨噬细胞亚群在体内的潜在作用和可能的相互作用伙伴，包括上皮细胞和成纤维细胞。总之，该研究强调了肠道髓系细胞区系，特别是巨噬细胞和中性粒细胞区系的多样性和可塑性，并揭示了导致 IBD 异质性的潜在机制。（@NL）
【原文信息】
Macrophage and neutrophil heterogeneity at single-cell spatial resolution in human inflammatory bowel disease
2023-07-26, doi: 10.1038/s41467-023-40156-6
Cell子刊：人类肠道GvHD的严重程度与免疫细胞的关系
Cell Reports Medicine——[14.3]
① 研究人员将异基因造血干细胞移植（aHSCT）治疗个体胃肠道活检的多重组织成像、单细胞RNA测序与粪便微生物组分析相结合；② 微生物组多样性高、产短链脂肪酸的细菌丰度与抑制性调节性T细胞（Tregs）维持具有相关性；③ 通过研究发现，急性移植物抗宿主病（aGvHD）的严重程度与主要是CD8 T细胞的克隆扩增密切相关；④ 进一步分析发现它主要分布在肠道解剖上的不同区域，随着时间的推移而持续存在，并与抑制性Treg的存在呈负相关。
【主编评语】
急性移植物抗宿主病（aGvHD）是异基因造血干细胞移植（aHSCT）后的一种重要并发症，但决定疾病严重程度的主要因素尚未明确。Cell Reports Medicine近期发表的文章，揭示了活化CD8+ T细胞的克隆扩增与GvHD严重程度之间具有关联，以及通过肠道菌群依赖的Tregs具有抑制GvHD的潜能。研究提示我们或可将微生物组干预或作为GvHD治疗的新选择。（@章台柳）
【原文信息】
Multimodal immune cell phenotyping in GI biopsies reveals microbiome-related T cell modulations in human GvHD
2023-07-18, doi: 10.1016/j.xcrm.2023.101125
TSLP/树突状细胞轴促进CD4+T细胞对肠道菌群的耐受性
JCI insight——[8]
① 过继转移WT CD4+ T细胞到TSLP-KO（胸腺基质淋巴细胞生成素）Rag1-KO小鼠，导致其发生致死性结肠炎，与T细胞增殖和IFN-γ表达有关；② 肠道菌群在TSLP调节过继后CD4+T细胞激活扩增过程中具有重要的作用；③ 循环细胞中的TSLP信号传导能抑制CD4+T细胞的扩增，减轻结肠炎的侵害；④ 树突状细胞通过TSLP信号传导在结肠CD4+T细胞扩增过程中诱导其耐受；⑤ TSLP信号传导可以减轻使用免疫检查点阻断所引起的结肠炎。
【主编评语】
胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）过表达与特应性相关。然而，TSLP在正常屏障器官中表达，表明其具有稳态功能。JCI insight近期发表的文章，探究了内源性TSLP信号传导对成年小鼠CD4+T细胞稳态扩增的影响。（@章台柳）
【原文信息】
TSLP/dendritic cell axis promotes CD4+ T cell tolerance to the gut microbiome
2023-07-10, doi: 10.1172/jci.insight.160690
与克罗恩病炎症相关的肠道Th17亚群
Journal of Crohn's and Colitis——[8]
① 克罗恩（CD）病人炎症性肠黏膜中，同时产生IL-17和IFN-γ的CD4+T细胞增加；② 表达CCR5的Th17（CCR5+Th17）细胞是独特的促炎T细胞亚群，共同产生IL-17和IFN-γ，高度促炎的CCR5+Th17（pTh17)表达促炎Th17效应细胞特有基因；③ pTh17细胞和CD病人肠道炎症密切相关，IL-23体内和体外都能促进pTh17细胞分化；④ 粘附-侵袭性大肠杆菌(AIEC)选择性激活pTh17细胞，并诱导树突状细胞产生IL-23；⑤ 共表达CCR6和CCR5的T细胞在大肠杆菌定植区域很常见。
【主编评语】
产干扰素-γ的Th17细胞（“Th1/17”）在实验性结肠炎中起着关键的病理作用，并且在肠道中含量丰富。Journal of Crohn's and Colitis近期发表的文章，在克罗恩病（CD）患者的肠道中鉴定出一群高度促炎性Th17（pTh17），可被IL-23诱导产生。pTh17高表达IL-17和IFN-γ，且共表达CCR5，与CD病人的肠道炎症选择性相关，对CD相关的AIEC响应。（@章台柳）
【原文信息】
An intestinal Th17 subset is associated with inflammation in Crohn’s Disease and activated by adherent-invasive Escherichia coli (AIEC)
2023-07-18, doi: 10.1093/ecco-jcc/jjad119
感谢本期日报的创作者：九卿臣，圆圈儿，阿当，Jadon，白蓝木，阿童木，YANG WEI
点击阅读过去10天的日报：
08-11 | 今日Science：检测游离DNA的工程菌，或可用于癌症筛查
08-10 | 今日Nature：用工程菌调控免疫细胞，或可改善自身免疫病
08-09 | Nature子刊重磅：对人类微生物组的认知有哪些“误区”？
08-07 | 幽门螺杆菌如何促胃癌？Cell子刊揭示新机制
08-05 | 88.1分综述详解：肠道菌群与抗生素的爱恨情仇
08-04 | Science+Cell连发4文，肠道菌群研究再掀高潮！
请先 后发表评论～