Nature+Science：肿瘤微生物群研究是否能够重复？
08月14日的《热心肠日报》，我们解读了 10 篇文献，关注：肿瘤菌群，肿瘤真菌，胰腺癌，神经酰胺，甲硫氨酸限制，免疫检查点抑制剂，化疗耐药性，大肠癌。
Science：“重大错误”是否影响利用微生物组来识别肿瘤？（新闻评论）
Science——[56.9]
① 2020年，Nature发表文章，利用肿瘤微生物组可预测患者的肿瘤类型；② 2023年，预印本文章指出，Nature文章的“数据分析具有重大错误”，未能正确将肿瘤组织的测序数据中人DNA序列过滤掉，错误地判定为微生物的DNA，进而导致“人类肿瘤中存在不太可能的微生物”，例如海藻细菌与膀胱癌症有关；③ Nature作者回应，这不影响文章的结论，且利用新的方法分析肿瘤中的真菌和细菌依然得到类似的结论，相关文章发表在2022年Cell杂志。
【主编评语】
Science发表短评文章，详细描述2023年预印本文章与2020年Nature文章的纷争，探讨肿瘤微生物组的关键研究中所存在的“重大错误”。（@章台柳）
【原文信息】
‘Major errors’ alleged in landmark study that used microbes to identify cancers
2023-08-02, doi: 10.1126/science.adk1012
Nature：重新审视胰腺癌中真菌群的影响
Nature——[64.8]
① 原文章通过分析人体胰腺组织样本真菌群，发现马拉色菌属丰度增加，但重新分析发现样本真菌reads数极少，使用DADA2等方法无法重复原有结果；② 重新分析人体粪便样本的真菌群，除观察到物种数略有下降外，未发现组成和多样性存在显著差异，即无法复现观察结果；③ 原文章使用低丰度样品进行微生物组测序分析可靠性不足，缺乏合适的阴性对照；④ 原文章不同生信分析流程标准化和可重复性低，使用标准化流程分析微生物组数据可提高结果重复性。
【主编评语】
2019年Deepak Saxena和George Miller通过对胰腺癌真菌微生物组分析发现，马拉色菌属通过mannose-binding lectin介导补体信号促胰腺癌发生发展。近日，杜克大学研究人员在Nature发表最新研究，对早期研究的数据进行多管齐下分析，发现胰腺微生物群与胰腺癌的发展之间没有联系，对原文存在质疑。（@九卿臣）
【原文信息】
Revisiting the intrinsic mycobiome in pancreatic cancer
2023-08-02, doi: 10.1038/s41586-023-06292-1
Nature：胰腺真菌群是否存在？是否促癌？
Nature——[64.8]
① 使用QIIME2重新分析数据可复现原研究结果，通过qPCR等其他实验方法也可验证人体胰腺组织中真菌的存在；② 分析差异可能源自不同分析工具，但新工具的出现并不意味着原有研究结论的失效；③ 原文章遵守了标准的测序和分析流程及标准参数，而质疑文章可能在去多重化等过程中引入了差异；④ 低丰度真菌序列也可能具有作为生物标志物或研究癌症菌群-真菌关系的潜在价值，多项新研究也报道了在各种癌症组织中可检测到低丰度真菌。
【主编评语】
2019年Deepak Saxena和George Miller通过对胰腺癌真菌微生物组分析发现，马拉色菌属通过mannose-binding lectin介导补体信号促胰腺癌发生发展。文章发表后，杜克大学Peter J. Allen团队提出了质疑。近日，Nature的matterss arising栏目Deepak Saxena团队做出了回应，通过方法论的辩护以及提供新的验证结果，反驳了质疑文章的主要观点，并继续坚持真菌在胰腺癌发生中起重要作用的主张，值得关注。（@九卿臣）
【原文信息】
Reply to: Revisiting the intrinsic mycobiome in pancreatic cancer
2023-08-02, doi: 10.1038/s41586-023-06293-0
神经酰胺促癌机制研究
Gastroenterology——[29.4]
① 人肠腺癌中鞘脂类脂质含量和鞘脂合成酶基因表达水平升高；② 分别在小鼠肠上皮、干细胞（ISCs）、肠道类器官或果蝇中特异性敲除Sptlc2基因（编码丝氨酸棕榈酰转移酶，神经酰胺合成关键酶），可减少ISCs数量、损伤肠道上皮结构、增加肠道通透性；③ 高脂膳食喂养升高小鼠空肠隐窝神经酰胺水平，神经酰胺可维持肠道干细胞增殖活性和肠上皮结构完整性；④ 机制上，神经酰胺上调PPARα转录活性，增加FABP1和CPT1α表达，促进脂肪酸摄取和利用。
【主编评语】
消化道癌症如食管腺癌、结直肠癌和贲门癌是肥胖的常见合并症，长期、过量向肠道内壁细胞输送大量营养素会导致肠道干细胞增殖与分化速度失衡，从而增加患癌风险并产生息肉和其他异常生长。近日，发表在Gastroenterology上的这篇文章，研究了神经酰胺（一种作为营养过剩信号的鞘脂）是否会改变干细胞行为从而影响癌症风险，并发现神经酰胺通过促进肠道祖细胞的脂肪酸利用，从而增加其干性和癌症风险。（@圆圈儿）
【原文信息】
Ceramides increase fatty acid utilization in intestinal progenitors to enhance stemness and increase tumor risk
2023-08-02, doi: 10.1053/j.gastro.2023.07.017
Nature子刊：肠道菌如何影响甲硫氨酸限制引起的抗肿瘤免疫？
Nature Metabolism——[20.8]
① 限制蛋氨酸（MR）在抑制免疫受损小鼠癌症生长的时，还降低了 T 细胞的丰度，MR促进肠道癌的进展，并通过肠道微生物群抑制抗肿瘤免疫；② MR加剧了肿瘤的生长，并损害了免疫功能正常肿瘤小鼠对免疫疗法的反应；③ MR 可减少微生物产生的硫化氢，而硫化氢对免疫细胞的存活/激活至关重要；④ 膳食中补充硫化氢供体、前体，或甲硫氨酸，可刺激抗肿瘤免疫并抑制肿瘤进展；⑤ 肠道菌在MR、硫缺乏和抗肿瘤免疫间负向相互作用中起到重要调节作用。
【主编评语】
一些临床前研究发现，限制甲硫氨酸（MR）这种含硫必需氨基酸可抑制癌症生长并改善治疗反应。然而，在免疫系统完整的情况下，MR 如何影响癌症的进展尚不清楚。Nature Metabolism近期发表的研究，揭示了MR、硫缺乏和抗肿瘤免疫之间的负向相互作用，并发现肠道微生物群在介导这种相互作用中具有重要作用，提示MR 可能带来的任何抗癌益处都需要同时仔细考虑微生物群和免疫系统。（@NL）
【原文信息】
Methionine restriction-induced sulfur deficiency impairs antitumour immunity partially through gut microbiota
2023-08-03, doi: 10.1038/s42255-023-00854-3
华中科大Nature子刊：间歇性甲硫氨酸饥饿或可增强肿瘤免疫治疗效果
Nature Communications——[16.6]
① 短期甲硫氨酸（Met）饥饿促进肿瘤细胞谷胱甘肽（GSH）消耗和铁死亡，长期Met饥饿则与之相反；② 短期Met饥饿上调阳离子运输调节剂同源物1（CHAC1）而增强GSH降解，长期Met饥饿则恰恰相反；③ 荷瘤小鼠中，间歇性Met缺乏饮食上调肿瘤CHAC1，抑制肿瘤生长，增强铁死亡诱导剂的抗肿瘤活性，同时增强肿瘤的T细胞免疫应答，使肿瘤对PD-1抗体更加敏感④ 饮食Met干预、铁死亡诱导剂和免疫检查点阻断三重联合治疗显示出优异的抗肿瘤效果。
【主编评语】
甲硫氨酸是一种必需氨基酸，多种肿瘤细胞的生存高度依赖外源的甲硫氨酸。食物是甲硫氨酸的主要来源，因此，饮食甲硫氨酸干预是一种潜在的肿瘤治疗策略。在多种癌症类型和小鼠模型中，甲硫氨酸限制饮食已被证明可以抑制肿瘤生长并使肿瘤对诱导细胞凋亡的化疗和放疗敏感。然而，甲硫氨酸限制饮食对肿瘤的铁死亡以及免疫治疗效果的影响尚不清楚。近日，华中科技大学同济医学院王维民团队在Nature Communications发表研究文章，揭示了不同时间长度的甲硫氨酸限制对肿瘤细胞铁死亡的双面影响及其机制，阐明了甲硫氨酸代谢、肿瘤铁死亡和抗肿瘤免疫反应之间的关系，并通过体内外实验证明间歇性甲硫氨酸限制饮食使肿瘤对铁死亡敏感并增强免疫检查点抑制剂的抗肿瘤效果。本研究表明，间歇性甲硫氨酸限制饮食作为一种新的干预策略，有望增强肿瘤治疗效果。（@芥末）
【原文信息】
Intermittent dietary methionine deprivation facilitates tumoral ferroptosis and synergizes with checkpoint blockade
2023-08-08, doi: 10.1038/s41467-023-40518-0
国内团队：发现增强免疫检查点抑制剂疗效的新策略
Gut——[24.5]
① 跨膜蛋白MS4A4A在不同类型肿瘤中由肿瘤相关巨噬细胞 (TAM) 选择性表达，且与癌症患者的不良临床结果相关；② 体内抑制MS4A4A和抗MS4A4A单克隆抗体治疗均可抑制肿瘤生长并提高免疫检查点抑制剂（ICI）疗效；③ MS4A4A阻断治疗重塑肿瘤免疫微环境，导致M2-TAM和耗竭T细胞浸润减少，效应CD8+T细胞浸润增加；④ 靶向MS4A4A治疗可增强抗PD-1疗法的功效；⑤ 机制上，MS4A4A通过激活PI3K/AKT和JAK/STAT6通路，促进巨噬细胞的M2极化。
【主编评语】
检查点免疫疗法释放T细胞对肿瘤的控制，但被免疫抑制性骨髓细胞抑制，而跨膜蛋白MS4A4A在肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)中选择性高表达。近日，南方医科大学邓海军、方媛及李国新在Gut上发表文章，揭示MS4A4A+ TAM在调节肿瘤细胞免疫逃逸中的作用，并开发针对TAM的新型治疗策略以增强免疫检查点抑制剂（ICI）在结直肠癌中的疗效。（@圆圈儿）
【原文信息】
Targeting MS4A4A on tumour-associated macrophages restores CD8+ T-cell-mediated antitumour immunity
2023-07-28, doi: 10.1136/gutjnl-2022-329147
黄子隽+于君Nature子刊：靶向SLC25A22可增强KRAS突变大肠的免疫治疗反应
Nature Communications——[16.6]
① 小鼠原发性结直肠癌（CRC）模型中，敲除SLC25A22抑制KRAS突变的CRC生长，与骨髓来源的抑制性细胞（MDSC）减少及CD8+ T细胞增加有关；② 机制上，SLC25A22促进天冬酰胺结合SRC并介导其磷酸化激活，进而促进ERK/ETS2信号转导及其下游的趋化因子CXCL1表达，后者通过与受体CXCR2结合而招募MDSC；③ 靶向SLC25A22或天冬酰胺可减少KRAS突变CRC中MDSC的浸润，联用抗PD-1治疗可协同抑制MDSC并激活CD8+ T细胞，抑制KRAS突变的CRC在体内生长。
【主编评语】
结直肠癌（CRC）是最常见的癌症之一，转移性CRC的预后仍然较差。靶向T细胞抑制分子如PD-1和CTLA-4可诱导T细胞介导的抗肿瘤免疫，但仅对小部分CRC有效。激活的KRAS突变是约45%的CRC的驱动因素，与肿瘤免疫浸润不良有关，但针对KRAS的靶向药物尚需开发。近日，香港中文大学黄子隽、于君及团队在Nature Communications发表研究，发现线粒体转运蛋白家族成员SLC25A22的敲除可通过抑制CXCL1逆转KRAS介导的免疫抑制，从而抑制骨髓来源的抑制性细胞的募集并诱导细胞毒性T细胞活化，并证明靶向SLC25A22联用抗PD-1药物能够抑制体内KRAS突变CRC的生长。本研究建立了将SLC25A22作为改善KRAS突变型CRC免疫治疗效果的新靶点的可能性。（@芥末）
【原文信息】
Targeting of SLC25A22 boosts the immunotherapeutic response in KRAS-mutant colorectal cancer
2023-08-04, doi: 10.1038/s41467-023-39571-6
Cell子刊：DPPA3-HIF1α轴如何控制结直肠癌的化疗耐药性
Cell Reports——[8.8]
① DPPA3在慢细胞周期的癌细胞（SCCC）中过表达，在肝转移生长中下调，且DPPA3在原位肿瘤中过表达与结直肠癌患者更差的治疗结果相关；② DPPA3-HIF1α形成环路，且DPPA3通过DNA甲基化抑制FOXM1表达，限制细胞周期的进行，形成SCCC；③ 过表达DPPA3的癌细胞中，下调HIF1α可部分恢复增殖能力，增加化疗敏感性；④ CRC患者的队列中，DPPA3过表达作为化疗耐药性的预测性生物标志物，随后需要减少其表达以允许肿瘤的转移性生长。
【主编评语】
肿瘤的复发与快速化疗耐药性有关，是癌症治疗成功的瓶颈。增殖能力减缓是癌细胞用来绕过治疗诱导的细胞死亡的一种非突变机制。Cell Reports近期发表的文章，发现化疗通过增加癌细胞的DPPA3水平诱导缺氧反应，从而促进形成一种化疗耐药性的增殖变缓状态。研究结果确定DPPA3是一种分子节点，将缺氧反应与促进癌症细胞持久性的细胞周期变缓联系起来。（@章台柳）
【原文信息】
DPPA3-HIF1α axis controls colorectal cancer chemoresistance by imposing a slow cell-cycle phenotype
2023-08-01, doi: 10.1016/j.celrep.2023.112927
Nature子刊：采用合成对照组减少转移性大肠癌药物研究的安慰剂组设置
Nature Medicine——[82.9]
① 随机安慰剂对照试验是临床开发的首选设计；② 难治性癌症的治疗通常使用标准组和实验组，其中标准组接受安慰剂，实验组接受新治疗；③ 然而，在肿瘤学中，使用安慰剂可能引发实际和伦理担忧；④ 本研究提出了合成对照方法，通过结合多组类似观察数据来模拟理想对照组，以代替安慰剂对照；⑤ 这在减轻伦理和实际问题方面具有潜力，同时为评估治疗效果提供一种替代方法。
【主编评语】
临床试验通常会设置安慰剂组作为对照。然而，在肿瘤学领域，安慰剂的使用可能会影响入组患者的治疗病产生伦理问题。ARCAD项目的转移性结直肠癌（mCRC）数据库包含1600余例接受安慰剂治疗的难治性mCRC患者的个体数据，可作为临床试验中综合安慰剂数据的合成对照组，从而有望减少临床试验中安慰剂组的设置，促进mCRC新药研发。（@芥末）
【原文信息】
A synthetic control arm for refractory metastatic colorectal cancer: the no placebo initiative
2023-07-28, doi: 10.1038/s41591-023-02488-0
感谢本期日报的创作者：章台柳，点点，DM，ClaireJ，NL，Jadon，湖人总冠军，芥末
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