Nature双发：内皮AHR如何调节肠道和肺部健康
08月18日的《热心肠日报》，我们解读了 10 篇文献，关注：芳香烃受体，内皮，肠肺轴，进食调控，饮食-菌群-免疫互作，猪，大熊猫，肠-肾轴，肠-脑轴，IBS，药物-菌群互作。
Nature：AHR介导内皮细胞维持肠道稳态
Nature——[64.8]
① 采用单细胞测序技术，揭示小肠内皮细胞（EC）具有复杂性和功能异质性；② 具有芳香烃受体（AHR）反应性是肠道及其他器官EC的保守特征；③ AHR配体维持肠道屏障稳态归功于其确保EC在肠道屏障中处于静止状态；④ 通过构建EC特异性AHR缺陷小鼠模型，表明AHR是EC维持静止状态的关键因子，并调节血管生成和炎症反应；⑤ 成人肠道EC中AHR通过限制EC的增殖和血管生成维持稳态；⑥ EC中AHR通过调节肠道免疫成分来抑制炎症，从而促进对肠道感染的耐受性。
【主编评语】
内皮细胞（EC）排列在血管和淋巴管中，其作为重要的物理屏障可调控营养物质的运输，促进组织免疫监测，并协调血管和淋巴管生成。在肠道中，膳食营养和肠道菌群在调节肠道稳态中尤为重要，然而肠内EC是否能感知且参与这些调节过程仍不明确。Nature最新研究性文章全面剖析了肠道EC的分群及功能，并证明芳香烃受体信号传导通过促进EC静止来维持肠道稳态。（@RZN）
【原文信息】
Endothelial sensing of AHR ligands regulates intestinal homeostasis
2023-08-16, doi: 10.1038/s41586-023-06508-4
Nature：饮食中的AHR配体，或可减轻肺部感染损伤
Nature——[64.8]
① 环境感受器芳香烃受体（AHR）在肺部血管内皮细胞中高度活跃；② 内皮AHR对流感诱发的小鼠肺血管渗漏起保护作用，其缺失会加剧流感引发的肺损伤，损害屏障保护功能，增加继发性细菌感染；③ AHR在内皮中参与组织保护性转录网络，通过爱帕琳肽及其受体（APLNR）信号轴，减少流感后的内皮应激、血管渗漏以及气道上皮细胞的增生角质化和凋亡；④ 流感感染可抑制肺内皮AHR信号；⑤ 膳食AHR配体（吲哚-3-甲醇）可调控内皮AHR活性，并通过AHR和APLNR信号对流感诱导的肺组织损伤和血管渗漏起保护作用。
【主编评语】
呼吸道病毒感染后，肺部的内皮-上皮细胞屏障遭到破坏，导致红细胞和免疫细胞以及液体在肺泡中积聚，损害肺部的气体交换功能。内皮功能障碍会加剧组织损伤，但目前还不清楚肺内皮是否能促进抵抗病毒病原体。Nature最新发表的一项研究发现，肺部血管内皮中高度活跃的环境感受器芳香烃受体（AHR），在减轻肺部病毒感染引发的组织损伤中发挥重要保护作用，而且饮食衍生的AHR配体通过肠-肺轴诱导肺内皮中的保护性AHR信号，有助于抵御呼吸道病毒感染。（@mildbreeze）
【原文信息】
Endothelial AHR activity prevents lung barrier disruption in viral infection
2023-08-16, doi: 10.1038/s41586-023-06287-y
Nature：为什么天冷吃得更多？
Nature——[64.8]
① 在寒冷情况下，小鼠动态调控保存产热能量（保持不动）和补充能量供应（摄食）的行为，摄食行为主要由能量消耗驱动，而不是由冷感驱动；② 长期寒冷诱导的能量消耗增加选择性激活丘脑中线的剑突核，剑突核活性改变与寒冷条件下的摄食行为相关；③ 光遗传学和化学遗传学研究显示剑突核被激活后选择性地驱动摄食行为；④ 寒冷的条件下，活化的剑突核通过投射到伏隔核促进小鼠的摄食行为。
【主编评语】
哺乳动物在寒冷环境中需要吃得更多来补偿能量消耗，但相关的神经机制尚不清楚。Nature近期发表的文章，发现在寒冷中增加进食是能量消耗的结果，且丘脑剑突中线核（Xi）是介导觅食行为代偿性增加的关键中枢。（@章台柳）
【原文信息】
Xiphoid nucleus of the midline thalamus controls cold-induced food seeking
2023-08-16, doi: 10.1038/s41586-023-06430-9
Nature子刊：短期的暴饮暴食即可削弱全身免疫功能，增加致病性感染风险
Nature Immunology——[30.5]
① 小鼠短期反复切换到“盛宴饮食”破坏了肠道微生物群的潜在缓冲作用，重组了粘膜相关淋巴组织的免疫结构；② 第一次饮食转换足以诱导短暂的粘膜免疫抑制和全身免疫抑制，导致对肠沙门氏菌、鼠伤寒沙门氏菌和李斯特菌的易感性增加；③ 重新引入膳食纤维，免疫抑制和CD4+ T细胞代谢都可以恢复正常，最终重建粘膜和全身免疫；④ 最后，对人类志愿者的饮食干预证实了短期饮食改变对人类CD4+ T细胞功能的影响。
【主编评语】
杂食性动物，包括老鼠和人类，往往更喜欢富含脂肪的高能量密度的食物，而不是植物性饮食，但这种短期消耗高能量食物的健康后果尚不清楚。近期发表于Nature Immunology的一项研究表明，小鼠短期反复切换到缺乏膳食纤维的高能量“盛宴饮食”（模仿我们人类的社会饮食行为），引起肠黏膜和全身免疫的短暂性抑制，为致病性感染创造机会。机制上，这些观察结果可以解释为，由于纤维代谢物的微生物供应减少，mTOR活性受损，导致CD4+ T细胞代谢适应度和细胞因子产生减少。（@注册营养师陈彬林）
【原文信息】
Short-term dietary changes can result in mucosal and systemic immune depression
2023-08-14, doi: 10.1038/s41590-023-01587-x
陈从英+黄路生院士Nature子刊：猪下呼吸道微生物组的抗生素耐药谱
Nature Communications——[16.6]
① 使用675头猪（野猪和家猪）的745个下呼吸道宏基因组样本表征抗生素耐药组，其中1228个ORFs属于372个ARGs和24种耐药类型；② 12种具有四环素抗性的ARGs与可移动遗传元件（MGEs）Tn916家族为显著相关，多种类型ARGs与转座酶基因tnpA相关；③ γ-变形菌是ARGs主要携带者，其中大肠杆菌携带>50个ARGs和>10个MGEs；④ 鉴定到73种ARGs的相对丰度与肺部病变严重程度显著相关，且猪肺部微生物组中丰度最高的肺炎支原体携带与MGE相关的毒力因子基因。
【主编评语】
猪呼吸系统疾病是养猪业面临的主要挑战之一，可造成重大经济损失。长期使用抗生素治疗猪呼吸系统疾病会改变肺部微生物组和耐药组的组成。近期江西农业大学陈从英和黄路生院士与研究团队在Nature Communications上发表了其研究工作，利用745个猪下呼吸道宏基因组数据，建立了目前猪下呼吸道微生物组中最大的抗生素耐药基因（ARG）集，且首次研究了猪下呼吸道微生物群的抗生素耐药性与猪肺部病变间的关系。该研究对优化生猪生产中抗生素使用具有重要参考价值，并有助于了解猪下呼吸道微生物群的抗生素耐药性对猪肺部健康的影响。（@热心肠小伙伴们）
【原文信息】
Characterization of the pig lower respiratory tract antibiotic resistome
2023-08-12, doi: 10.1038/s41467-023-40587-1
赵江潮+李英：大熊猫独特肠道菌群助力“以竹为生”
Microbiome——[15.5]
① 分析了322只大熊猫的肠道宏基因组，其中98只采用深度测序和第三代测序，重建了408个宏基因组组装基因组（MAGs），36.27%接近完整，最丰富的MAG为非解乳糖链球菌；② 与食草和杂食动物相比，大熊猫中与碳水化合物代谢有关的基因较少，而与蛋白质代谢有关的基因在丰度和表达量上都较高；③ 非解乳糖链球菌与必需氨基酸生物合成的KEGG模块呈正相关；④ 从大熊猫中分离非解乳糖链球菌并灌胃小鼠后，可显著提高小鼠空肠中必需氨基酸的相对丰度。
【主编评语】
大熊猫是全球易危物种，尽管它具有典型的食肉动物样胃肠道，但是大熊猫的饮食完全由高度纤维的竹子组成，这很值得研究。佛山科学技术学院李英和阿肯色大学赵江潮与团队在Microbiome上发表最新研究，通过对大量大熊猫粪便样本进行深度测序，重建了高质量的宏基因组组装基因组（MAGs），并检测了大熊猫营养代谢中高表达基因和肠道菌群对熊猫饮食变化的贡献。结果表明，非解乳糖链球菌在大熊猫肠道菌群中扮演重要角色，它通过蛋白质而不是碳水化合物代谢来促进大熊猫适应饮食。（@RZN）
【原文信息】
The unique gut microbiome of giant pandas involved in protein metabolism contributes to the host’s dietary adaption to bamboo
2023-08-14, doi: 10.1186/s40168-023-01603-0
国内团队：肠道菌群源外膜囊泡介导肾小管间质炎症
Theranostics——[12.4]
① 通过抗生素干预和粪菌移植实验，表明肠道菌群参与糖尿病大鼠的全身和肾小管间质炎症；② 糖尿病大鼠中肠道菌群来源外膜囊泡增加，通过破坏的肠道血管屏障转运积聚至肾小管间质中；③ 在体内，口服糖尿病大鼠粪便细菌外膜囊泡（DM-fBEV）损害肠粘膜屏障，促进其向肾小管间质扩散，激活caspase-11/caspase-1，从而引发肾小管间质炎症；④ 在体外，DM-fBEV通过内吞进入肾小管上皮细胞，DM-fBEV来源的脂多糖激活caspase-11/caspase-1诱导炎症。
【主编评语】
慢性肾小管间质炎症是糖尿病肾病的常见病理症状之一，然而其发病机制尚未完全阐明。已有证据表明肠道菌群失衡与糖尿病肾病的发生和进展密切相关，浙江大学医学院马坤岭主任医师在Theranostics发表最新文章，探讨肠道菌群与慢性肾小管间质炎症之间的作用关联，工作表明肠道菌群外膜囊泡来源的脂多糖诱导了肾小管炎症，并将肾小管上皮细胞确定为细菌外膜囊泡的靶细胞，该工作为肠道菌群紊乱与糖尿病肾病的相关性提供了新的见解。（@RZN）
【原文信息】
Outer membrane vesicles derived from gut microbiota mediate tubulointerstitial inflammation: a potential new mechanism for diabetic kidney disease
2023-07-09, doi: 10.7150/thno.84650
中外合作：宿主基因组和肠道微生物组之间的相互作用增加精神疾病风险
Brain Behavior and Immunity——[15.1]
① 跨队列荟萃分析(METAL)和多性状分析(MTAG)增强mbGWAS在识别遗传变异和基因上的统计功效，15种菌种中13种与10种菌属中5种的SNP和映射基因数量增加，相当于将原始样本从7%扩大至63%；② 人粪拟杆菌与ADHD风险正相关，埃氏拟杆菌和多形拟杆菌与PTSD风险正相关；③ 上述结果在各统计模型和敏感性分析中保持一致；④ 精神疾病的遗传易感性不改变肠道菌群的丰度；⑤ 通过生物注释，确定GRIN2A和RBFOX1等微生物组基因在人脑组织中表达和富集。
【主编评语】
人类肠道微生物群与精神疾病具有相关性。基于微生物组的遗传性，对人类基因组和肠道微生物组的全基因组关联研究（mbGWAS）揭示了重要的宿主-微生物组相互作用。然而，由于先前对mbGWAS的研究样本量不足，在特定肠道微生物组特征和心理状况之间建立因果关系仍然具有挑战性。四川大学的王强和美国的Gui Hongsheng合作在Brain Behavior and Immunity发表文章，开发出新的统计遗传学策略，可增强mbGWAS的能力，研究的遗传学发现为微生物群与精神疾病之间的生物学多效性和因果关系提供了新的见解。（@章台柳）
【原文信息】
The interactions between host genome and gut microbiome increase the risk of psychiatric disorders: Mendelian randomization and biological annotation
2023-08-08, doi: 10.1016/j.bbi.2023.08.003
肠易激综合征（IBS）和精神疾病间共享多种基因遗传结构
Genome Medicine——[12.3]
① 53,400例IBS和433,201例对照的GWAS研究显示，IBS是高度多基因相关的，有12k个性状影响变异型；② IBS与精神疾病间多基因重叠程度高于胃肠道疾病，132个独立的IBS相关基因位点在127例精神疾病和24个胃肠道疾病中被鉴定；③ IBS和精神疾病共有70个独特的基因位点，精神疾病与IBS各亚型间的遗传相关性和共享基因位点存在差异；④ IBS和精神疾病共享基因在大脑的不同部位上调，在胃肠道系统下调，GO分析提示免疫和神经系统相关生物通路富集。
【主编评语】
肠易激综合征（IBS）通常与精神和胃肠道疾病同时发生。Genome Medicine近期发表的文章，通过对53,400例IBS和433,201例对照的GWAS研究，肠易激综合征与精神和胃肠道表型具有广泛的多基因重叠，超出了遗传相关性。利用这种重叠，可发现与肠易激综合征相关的基因座，这些基因座涉及肠脑轴之外的多种生物途径。遗传差异可能是肠易激综合征临床亚型的基础。（@章台柳）
【原文信息】
Shared genetic architecture between irritable bowel syndrome and psychiatric disorders reveals molecular pathways of the gut-brain axis
2023-08-01, doi: 10.1186/s13073-023-01212-4
想要精神药物更有效，或需先改变肠菌（荟萃分析）
Biological Psychiatry——[10.6]
① 纳入19项研究，包括12种抗精神病药物和7种抗抑郁药物；② 纵向研究结果表明，抗精神病药物治疗后肠道菌群α多样性显著增加，β多样性无显著差异，抗抑郁药治疗后α多样性无显著增加，β多样性有显著差异；③ 横断面研究显示抗精神病药物治疗的患者的α多样性有下降趋势，特别是在女性患者中，抗抑郁药无α或β多样性数据；④ 治疗应答者与无应答者的肠道微生物组数据的分析表明，基线时较低的α多样性与对抗抑郁药后续治疗缺乏反应有关。
【主编评语】
药物与肠道菌群之间存在双向相互作用，约25%的人类靶向药物可以抑制肠道细菌的生长，其中很大一部分是抗精神病药物。药物引起的肠道菌群变化会显著影响其疗效和耐受性。Biological Psychiatry上近期发表的一项系统综述和荟萃分析中，探讨了精神药物是否会改变肠道菌群，以及肠道菌群是否会影响精神药物的疗效和耐受性。分析表明，精神药物治疗与肠道菌群组成的改变有关，反过来肠道菌群可能影响这些药物的疗效和耐受性。（@RZN）
【原文信息】
Psycho-pharmacomicrobiomics: a systematic review and meta-analysis
2023-08-09, doi: 10.1016/j.biopsych.2023.07.019
感谢本期日报的创作者：RZN，mildbreeze，卢思敏，注册营养师陈彬林，accepted，点点，阿当，Akkk
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