大肠癌研究多点开花！10文聚焦国内团队新成果
08月21日的《热心肠日报》，我们解读了 10 篇文献，关注：大肠癌，sQLT，化疗，免疫治疗，纳米医学，药物研发，临床试验，eIF3f，IGF-1R，丁酸，多糖。
武汉大学：肿瘤可变剪接遗传调控位点的最全图谱及其在大肠癌中的作用
Gastroenterology——[29.4]
① 分析TCGA中33种癌症类型的sQLT（剪接数量性状位点），揭示出其在癌症易感性的独特作用，且肿瘤特异性sQTLs促进肿瘤发展；② sQLT具有预测CRC的潜力，在154例CRC组织中独立验证；③ 多种族病例对照研究（34585：76023）发现多序列相关的sQTL rs61746794的风险等位基因（T）显著增加中国和欧洲人群患CRC风险；④ rs61746794-T增加PRMT7- v2的含量，其过表达可显著促进CRC和异种移植肿瘤生长；⑤ 选择性PRMT7抑制剂对人CRC细胞有抗肿瘤作用。
【主编评语】
选择性剪接的失调与许多人类疾病有关，了解转录物剪接背后的遗传变异对于剖析癌症的分子机制至关重要。武汉大学的田剑波和缪小平合作在Gastroenterology发表文章，对33种癌症的sQLT（剪接数量性状位点）进行全面分析，提供了一个信息丰富的sQTL资源，并深入探究剪接变异体与癌症风险之间的调节机制。（@章台柳）
【原文信息】
Genetic control of alternative splicing and its distinct role in colorectal cancer mechanisms
2023-08-03, doi: 10.1053/j.gastro.2023.07.019
国内团队Cell子刊：滞育样CRC细胞具有低增殖和化疗不敏感特点
Cell Metabolism——[29]
① 通过整合滞育相关数据发现SMC4下调在多种滞育相关事件中普遍存在，基因敲除和转录组试验证实SMC4下调可诱导滞育样肿瘤细胞；② SMC4表达下调会促进糖酵解投资阶段三种酶表达，增加乳酸产生，抑制甘油酸突变位酶1（PGAM1）；③ 高乳酸水平通过组蛋白乳酸化增加ABC转运蛋白表达，使肿瘤细胞对化疗不敏感；④ SMC4作为PGAM1转录共激活因子，SMC4和PGAM1协同缺失会影响纤维状肌动蛋白组装，诱导细胞质分裂失败和多倍体，从而抑制细胞增殖。
【主编评语】
滞育最初是在无脊椎动物和哺乳动物胚胎中观察到的现象，其允许暂停发育和重新激活，以响应营养可用性。最近研究显示，肿瘤细胞在治疗药物作用下也会表现出类似状态，从而降低肿瘤细胞死亡率。近日，中国科学技术大学刘连新、郑州大学医学科学院吴缅及团队在Cell Metabolism发表最新研究，通过一系列实验和验证，发现SMC4表达下调会诱导结直肠癌滞育样癌细胞呈现低增殖和对化疗不敏感的特点。总之，本研究为非遗传性化疗耐药机制提供了新的见解，值得关注。（@九卿臣）
【原文信息】
The diapause-like colorectal cancer cells induced by SMC4 attenuation are characterized by low proliferation and chemotherapy insensitivity
2023-08-04, doi: 10.1016/j.cmet.2023.07.005
中山大学：CAR-T细胞靶向递送双特异性单链抗体增强抗大肠癌疗效
Molecular Cancer——[37.3]
① 据TCGA数据，结直肠癌（CRC）肿瘤组织靶向髓系细胞表达的触发受体2（TREM2）表达升高，与预后较差相关；② 产生靶向PD-1和TREM2的双特异性单链抗体（BsAb），能够降低MC38荷瘤小鼠肿瘤微环境中骨髓来源抑制细胞（MDSC）和肿瘤相关巨噬细胞（TAM）比例，增加CD8+ T细胞浸润，抑制肿瘤生长；③ 构建能够分泌PD-1-TREM2 BsAb的CAR-T细胞，靶向MC38荷瘤小鼠肿瘤组织分泌BsAb且半衰期延长，较单独的PD-1抗体表现出更好的抗肿瘤效果。
【主编评语】
嵌合抗原受体（CAR）-T细胞治疗是治疗血液系统恶性肿瘤的有效的免疫治疗方法，但在治疗实体瘤方面的效果还有待改善，部分原因与肿瘤微环境（TME）中的免疫抑制相关。免疫球蛋白超家族成员髓系细胞表达的触发受体2（TREM2）在肿瘤相关巨噬细胞（TAM）和髓系来源抑制细胞（MDSC）表面表达，参与抑制性TME的形成，先前的研究表明靶向TAM和MDSC的TREM2更高增强抗PD-1治疗的效果。近日，中山大学附属第五医院黄曦团队在Molecular Cancer发表研究文章，构建了靶向PD-1和TREM2的双特异性单链抗体以及表达该抗体的CAR-T细胞，在结直肠癌荷瘤小鼠中减轻了TME的免疫抵抗并高效地抑制肿瘤。这种工程化CAR-T细胞分泌靶向TME的双特异性抗体的策略有可能在临床上提高CAR-T细胞和免疫检查点抑制剂的治疗效果。（@芥末）
【原文信息】
Target delivery of a PD-1-TREM2 scFv by CAR-T cells enhances anti-tumor efficacy in colorectal cancer
2023-08-10, doi: 10.1186/s12943-023-01830-x
国内团队：开发原位纳米药物生成和肿瘤微环境响应平台，协同治疗大肠癌
Biomaterials——[14]
① 开发藻蓝蛋白（PC）封装的金属多酚层Cu2+-单宁酸/二硫键交联剂/透明质酸纳米胶囊（NCs），用于响应特定肿瘤微环境（TME）、PC辅助“开启”治疗结直肠癌（CRC）；② NCs到达CRC位点后快速分解并释放Cu2+和PC，前者结合内源性H2S生成硫化铜，后者加速硫化过程，从而在NIR-Ⅱ激光下实现高效的光热治疗；③ 光热治疗诱导的局部热疗和二硫键诱导的GSH消耗持续激活并增强Cu2+相关化学动力学疗法；④ NCs在体外和体内均具有较高CRC治疗效果。
【主编评语】
在目标病变中原位产生治疗剂有望彻底改变肿瘤治疗，但目前受到生产效率低的限制。近日，南京医科大学李玲玲团队联合江苏科技大学郑芬芬团队在Biomaterials上发表文章，成功开发纳米治疗体系PZTC/SS/HA，协同治疗结直肠癌。（@圆圈儿）
【原文信息】
A tumor microenvironment-activatable nanoplatform with phycocyanin-assisted in-situ nanoagent generation for synergistic treatment of colorectal cancer
2023-07-31, doi: 10.1016/j.biomaterials.2023.122263
上海药物所Nature子刊：基于益生元的药物输送系统或可改善大肠癌治疗
Nature Communications——[16.6]
① 利用益生元木聚糖-硬脂酸酯偶联物构建了载荷卡培他滨（Cap）的纳米颗粒（SCXN），以促进结直肠癌的治疗；② 在CRC小鼠模型中，口服SCXN可延缓血液中药物的清除并增加肿瘤内Cap浓度，且SCXN还能促进益生菌增殖和短链脂肪酸的产生；③ SCXN口服后会增加瘤内CD8+ T细胞数量，减少调节性T细胞数量，增强抗肿瘤免疫应答，肿瘤抑制率从5.29%提高至71.78%；④ SCXN具有良好的生物相容性，可使结肠癌模型小鼠的中位生存期从14天延长至33.5天。
【主编评语】
结直肠癌的治疗效果会受到胃肠道微生物群的影响。相比传统干预，益生元进入肠道是一种更可控的肠道微生物群调节治疗方法。卡培他滨（Cap）是治疗结直肠癌的一线化疗药物，但是缺乏一种可以延长其半衰期的载体。近日，中国科学院上海药物研究所李亚平、尹琦及团队在Nature Communications发表最新研究，利用益生元木聚糖-硬脂酸结合物构建了一种载有Cap的纳米颗粒（SCX），口服给药后，SCXN能在胃部稳定，在肠道特定细菌的作用下，木聚糖逐渐降解，纳米粒解离并持续释放Cap，与游离药相比可减缓Cap被小肠吸收进入血液循环的速度，提高肿瘤细胞杀伤效率，值得关注。（@九卿臣）
【原文信息】
Combining gut microbiota modulation and chemotherapy by capecitabine-loaded prebiotic nanoparticle improves colorectal cancer therapy
2023-08-07, doi: 10.1038/s41467-023-40439-y
国内团队：转移性结直肠癌新疗法—II期临床试验
EClinicalMedicine——[15.1]
① 纳入25名无法切除的RAS突变和微卫星稳定的转移性结直肠腺癌患者接受静脉注射信迪利单抗联合贝伐珠单抗、奥沙利铂，辅以口服卡培他滨进行治疗；② 2名患者症状得到完全缓解，19名患者出现部分缓解，4名患者病情稳定；③ 肿瘤的客观反应率达到84%，疾病控制率为100%；④ 常见治疗相关不良事件有贫血（21/25）、中性粒细胞减少症（20/25）和手足综合征（14/25）；⑤ 治疗后肿瘤组织中的生物标志物拷贝数变异负荷显着降低。
【主编评语】
微卫星稳定和RAS突变的转移性结直肠癌患者以具有免疫抑制微环境和对免疫治疗的低反应率为特征。据报道，化疗和抗血管生成疗法可能促进免疫治疗反应。浙江大学袁瑛主任医师、丁克峰教授及团队在eClinicalMedicine发表最新临床II期试验数据，评估信迪利单抗联合贝伐珠单抗、奥沙利铂和卡培他滨治疗微卫星稳定和RAS突变的转移性结直肠癌患者的抗肿瘤活性和安全性。（@RZN）
【原文信息】
Sintilimab plus bevacizumab, oxaliplatin and capecitabine as first-line therapy in RAS-mutant, microsatellite stable, unresectable metastatic colorectal cancer: an open-label, single-arm, phase II trial
2023-07-27, doi: 10.1016/j.eclinm.2023.102123
李孟鸿+孟祥祺：eIF3f促大肠癌的新机制
Advanced Science——[15.1]
① 真核起始翻译因子3-f亚基（eIF3f）在结直肠癌（CRC）组织中上调；② Wnt和EGF信号通路均参与CRC发育过程中eIF3f靶向磷酸甘油酸脱氢酶（PHGDH）的致癌影响；③ 机制上，EGF通过GSK3β失活阻断FBXW7β介导的PHGDH泛素化，而eIF3f通过其去泛素化活性拮抗FBXW7β介导的PHGDH泛素化；④ Wnt信号转录激活eIF3f表达，导致MYC去泛素化并增加MYC介导的PHGDH转录；⑤ eIF3f通过提高PHGDH表达，增强丝氨酸-甘氨酸-单碳（SGOC）信号通路，从而促进CRC发展。
【主编评语】
真核起始翻译因子3-f亚基（eIF3f）参与关键的生物学功能，然而其在调节结直肠癌（CRC）中独立于蛋白质翻译的作用尚不清楚。近日，中山大学李孟鸿、孟祥祺团队在Advanced Science上发表文章，发现eIF3f通过增强结直肠癌中的去泛素化活性介导SGOC通路重编程，揭示eIF3f在 SGOC信号传导中的内在作用和潜在分子机制，并为靶向eIF3f-PHGDH轴作为潜在的CRC治疗策略提供了新的见解。（@圆圈儿）
【原文信息】
eIF3f Mediates SGOC Pathway Reprogramming by Enhancing Deubiquitinating Activity in Colorectal Cancer
2023-08-06, doi: 10.1002/advs.202300759
首医大团队：胰岛素样生长因子-1受体促大肠癌进展的新机制
Acta Pharmaceutica Sinica B——[14.5]
① IGF-1Rβ磷酸化Tyr64和Tyr250上的间域结构，通过β-arrestin-2 （βarr2）构象变化将中间环（Leu130-Cys141）打开至MEX3A的RING结构域，从而激活βarr2；② βarr2截短体和MEX3A RING结构域模拟肽ATQAIRIF阻止βarr2/IGF-1Rβ和βarr2/MEX3A复合物形成，阻止IGF-1R引发的RIG-I降解；③ RIG-I降解抑制肿瘤微环境中IFN-I相关免疫细胞，Poly(I:C)通过恢复RIG-I逆转抗PD-L1不敏感性；④ IGF-1R通过触发MEX3A介导的RIG-I降解，促进结直肠癌生长。
【主编评语】
胰岛素样生长因子-1 受体 (IGF-1R) 因其在癌症中过度表达而成为抗癌靶点，然而由于其与众多下游信号串扰发挥作用，从而使癌细胞对抗IGF-1R疗法产生抵抗。近日，首都医科大学曲显俊团队联合崔淑香团队在Acta Pharmaceutica Sinica B上发表文章，揭示了一种破坏性的IGF-1R信号传导，IGF-1R β通过触发MEX3A介导的RIG-I降解来促进癌症进展。（@圆圈儿）
【原文信息】
Activation of insulin-like growth factor-1 receptor (IGF-1R) promotes growth of colorectal cancer through triggering the MEX3A-mediated degradation of RIG-I
2023-04-06, doi: 10.1016/j.apsb.2023.04.001
国内团队：丁酸盐促进大肠癌细胞铁死亡
Redox Biology——[11.4]
① 丁酸盐能够使结直肠癌细胞对铁死亡敏感，增强铁死亡诱导剂的抗肿瘤功效；② 丁酸盐通过抑制I类组蛋白去乙酰化酶活性抑制xCT表达和xCT依赖性谷胱甘肽合成，且在结直肠癌患者体内丁酸盐水平和肿瘤xCT表达负相关；③ 丁酸盐诱导xCT阻遏蛋白c-Fos过度表达，并以依赖性方式介导抑制xCT作用；④ 补充丁酸盐优先增加了癌症干细胞的铁死亡敏感性，这有助于防止铁死亡诱导后肿瘤的复发；⑤ 丁酸盐的补充能增强奥沙利铂的促铁死亡功能，提高抗肿瘤疗效。
【主编评语】
铁死亡已成为癌症治疗中一种有前景的方法。然而，结直肠癌对铁死亡相对不敏感。肠道微环境究竟如何影响结直肠癌的铁死亡敏感性仍不清楚。 湖州市第一人民医院冯文明、浙江大学肖鹏及团队在Redox Biology发表最新研究成果，表明结直肠癌患者体内丁酸盐浓度较低，且补充丁酸盐可使得结直肠癌小鼠对铁死亡敏感，提示补充丁酸盐或是打破结直肠癌铁死亡抵抗的一种有潜力的治疗方法。（@RZN）
【原文信息】
Butyrate reverses ferroptosis resistance in colorectal cancer by inducing c-Fos-dependent xCT suppression
2023-07-20, doi: 10.1016/j.redox.2023.102822
聂少平+周兴涛：茶树菇多糖或能改善大肠癌
Carbohydrate Polymers——[11.2]
① 茶树菇多糖（ACP）增加HCT-116细胞中组织蛋白酶D（CTSD）基因启动子上的H3K27ac，促进转录因子EB（TFEB）结合，激活CTSD基因转录，促进溶酶体积累；② ACP诱导的溶酶体积累引发溶酶体功能障碍和CTSD渗漏；③ 细胞质中的CTSD迅速降低线粒体膜上抗凋亡蛋白水平，增加膜上促凋亡蛋白水平，导致线粒体膜电位降低；④ 促凋亡因子细胞色素c从受损的线粒体中逃逸，激活caspase依赖性凋亡；⑤ CTSD抑制剂Pepstatin A可有效缓解ACP诱导的细胞凋亡。
【主编评语】
诱导溶酶体功能障碍是一种极具前途的癌症治疗方法。茶树菇多糖（ACP）是一种具有抗肿瘤活性的生物活性成分，其作用机制尚不清楚。近期发表于Carbohydrate Polymers上的文章，来自南昌大学的聂少平和周兴涛及团队探讨了ACP对结直肠癌细胞的抑制作用及其机制。结果表明，ACP通过H3K27ac调控的组织蛋白酶D（CTSD）诱导细胞中溶酶体-线粒体介导的细胞凋亡，显著抑制结直肠癌细胞的增殖。（@RZN）
【原文信息】
Agrocybe cylindracea fucoglucogalactan induced lysosome-mediated apoptosis of colorectal cancer cell through H3K27ac-regulated cathepsin D
2023-07-17, doi: 10.1016/j.carbpol.2023.121208
感谢本期日报的创作者：Akkk，九卿臣，芥末，圆圈儿，DM，RZN，Jadon
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